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Disegno dello studio

Studio randomizzato, multicentrico, in doppio cieco, controllato con placebo, non-inferiorità di gruppo. Il protocollo dello studio (v 5.0, novembre 2018) ha aderito allo Standard Protocol Items: Recommendations for Interventional Trials (SPIRIT) 2013 Statement for protocols of clinical trials .

Setting

Saranno coinvolte trentasette unità di maternità francesi di livello 3 (file aggiuntivo 1).

Criteri di inclusione

Le donne sono eleggibili per lo studio se soddisfano tutti i seguenti criteri:

• Età ≥ 18 anni

• Gravidanza singleton

• Prima iniezione di betametasone già eseguita

• Età gestazionale < 32 settimane alla prima iniezione di betametasone

• Il modulo di consenso informato è stato ottenuto dall’ostetrica o dallamoglie

Criteri di esclusione

Le donne non sono eleggibili per la sperimentazione se soddisfano uno dei seguenti criteri:

• Hanno già ricevuto un ciclo completo di betametasone.

• La prima iniezione è stata data per via intravascolare

• In caso di travaglio pretermine:

  • ○ Dilatazione cervicale pari o superiore a 4 cm, o

  • ○ Lunghezza cervicale ultrasonografica pari o superiore a 20 mm

• Aberrazioni cromosomiche e/o malformazioni fetali importanti

• Povera comprensione della lingua francese

Interventi dello studio

Le donne del gruppo a dose piena standard riceveranno una seconda iniezione intramuscolare di 11.4 mg di betametasone (Celestene Chronodose, MSD France) 24 ore dopo la prima iniezione di betametasone.

Le donne del gruppo sperimentale a metà dose riceveranno una seconda iniezione intramuscolare di siero salino 24 ore dopo la prima iniezione di betametasone.

Le donne di entrambi i gruppi che giustificano un corso di salvataggio di ACS ricevono un “pacchetto di trattamento di salvataggio” dallo stesso gruppo di trattamento. Tutte le altre cure e interventi concomitanti sono permessi durante lo studio e nessuno è proibito.

Procedure dello studio (Fig. 1)

Reclutamento

Il foglio informativo dello studio viene dato a tutte le donne idonee dopo la prima iniezione di betametasone. Saranno consigliate da un membro del team di ricerca e incoraggiate a discutere lo studio con la loro famiglia nelle 24 ore di intervallo tra le 2 iniezioni e prima che il consenso informato scritto firmato sia richiesto.

Assegnazione del trattamento e cecità

Dopo aver ottenuto il consenso materno, la randomizzazione viene eseguita poco prima della seconda iniezione, utilizzando un’applicazione web-based e un accesso protetto, in un rapporto di uno a uno ai gruppi a dose intera o a metà dose secondo una lista generata dal computer di blocchi permutati in modo casuale. La randomizzazione è stratificata per unità di maternità ed età gestazionale (prima o dopo le 28 settimane). La lista di randomizzazione è generata centralmente al computer e un’applicazione basata sul web assicura un corretto occultamento dell’assegnazione. La sequenza di assegnazione non è disponibile a nessun membro del team di ricerca finché il database non sarà completato e bloccato. Pazienti, fornitori di assistenza e valutatori di risultati sono mascherati all’assegnazione. Un numero di studio è assegnato alla donna corrispondente a un pacchetto di trattamento, ognuno dei quali sembra identico e contiene due fiale opache etichettate come studio.

Procedure di smascheramento

Lo smascheramento sarà richiesto per qualsiasi motivo ritenuto essenziale dal medico sperimentatore chiamando:

• il DRCD in una situazione diversa da un’emergenza durante la giornata lavorativa e in orario di lavoro, indirizzata al referente del progetto DRCD.

• il centro antiveleni dell’ospedale Fernand Widal, in caso di emergenza (vedi situazioni di emergenza che richiedono lo smascheramento), nei fine settimana, nei giorni festivi, quando il DRCD è chiuso e quando lo smascheramento non può essere effettuato presso il DRCD

Il follow-up delle donne

Le donne saranno seguite dalla randomizzazione al parto.

Follow-up neonatale

Le visite di follow-up al 1° giorno, 48 ore dopo la nascita, dal 2° al 7° giorno e il 28° giorno saranno effettuate dai neonatologi delle unità di neonatologia per i neonati pretermine e al 1° giorno e 48 ore dopo la nascita dai neonatologi delle unità postpartum per i neonati a termine. Durante queste visite, i neonatologi valuteranno i parametri vitali e di ventilazione dei neonati, le misure di esito primario e secondario. L’ultima visita di ricerca avrà luogo nelle unità postpartum il giorno della dimissione dall’ospedale per i neonati a termine e nelle unità di neonatologia non dopo 37 settimane di età postmestruale (PMA) per i neonati nati pretermine. In questa visita, le misure di risultato secondarie saranno valutate dai neonatologi.

Follow-up dei bambini a lungo termine

La valutazione dell’neurosviluppo dei bambini da parte di neuropsicologi certificati è prevista a 3 anni di età, ma non fa parte del presente protocollo.

Misure di outcome

Misura di outcome primaria

Il criterio di valutazione primaria è la sindrome da distress respiratorio grave (RDS), definita come necessità di surfattante esogeno intra-tracheale entro le prime 48 ore di vita. È considerato un endpoint binario: fallimento in caso di RDS grave, o non fallimento.

Misure di risultato secondarie

I criteri di valutazione secondari saranno misurati durante il periodo neonatale fino alla dimissione dall’ospedale per i bambini nati a termine e non oltre 37 settimane di PMA per i bambini prematuri. Essi comprenderanno:

• Sindrome da distress respiratorio definita entro le prime 72 h come l’uso di pressione positiva continua delle vie aeree e/o ossigeno supplementare durante almeno 24 h, o l’uso di ventilazione meccanica.

• Tachipnea transitoria del neonato definita come una necessità di pressione positiva continua delle vie aeree e/o ossigeno supplementare, risolvendosi entro 24 h.

• Risultati legati alla gravità della RDS:

  • ○ Massima appropriata frazione di ossigeno ispirato (FiO2),

  • ○ Massima appropriata pressione media delle vie aeree (MAP),

  • ○ Uso e durata della ventilazione meccanica,

  • ○ Uso e durata dell’ossigenoterapia,

  • ○ Necessità di ossigenoterapia dopo 36 settimane dal concepimento.

• Risultati relativi all’impatto del betametasone su altre complicazioni indotte dalla prematurità:

  • ○ Morte neonatale prima della dimissione*,

  • ○ Ricovero in unità di terapia intensiva neonatale,

  • ○ Uso di supporto inotropo incluso dopamina, epinefrina, dobutamina e norepinefrina,

  • ○ Pneumotorace,

  • ○ Dotto arterioso pervio che richiede un trattamento medico o chirurgico,

  • ○ displasia broncopolmonare a 36 settimane di PMA (necessità di pressione positiva continua delle vie aeree o ossigeno supplementare, o ventilazione meccanica),

  • ○ NEC e grado secondo la classificazione Bell ,*

  • ○ IVH e grado secondo la classificazione di Papile,*

  • ○ Leucomalacia cistica periventricolare,

  • ○ Uso di steroidi postnatali (inalati o sistemici),

  • ○ Retinopatia della prematurità che richiede un trattamento anti-VEGF o laser*,

  • ○ Durata della degenza prima della prima dimissione a casa,

  • ○ Sopravvivenza senza RDS grave, IVH grado 3 e 4, NEC grado ≥ 2, o retinopatia della prematurità trattata con anti-VEGF o laser.

• Risultati relativi a potenziali eventi avversi del betametasone

  • ○ Peso alla nascita,

  • ○ Circonferenza della testa alla nascita,

  • ○ Lunghezza del corpo alla nascita,

  • ○ Sospetta o confermata sepsi ad insorgenza precoce trattata con antibiotici durante 7 giorni,

  • ○ Ipoglicemia che richiede la somministrazione di glucosio per via orale o IV o glucagone entro 7 giorni.

I risultati segnati con un asterisco * sono i quattro risultati di sicurezza che saranno monitorati ad ogni analisi intermedia.

Raccolta e gestione dei dati

I dati di follow-up saranno raccolti da tecnici di ricerca clinica formati su un modulo elettronico di segnalazione dei casi (eCRF). Per evitare che le donne perdano il follow-up, essi tracceranno i parti delle donne, specialmente se avvengono al di fuori dei centri di ricerca. Gli eCRF saranno periodicamente sottoposti a controlli incrociati per verificarne la completezza. Un piano di gestione dei dati sarà scritto e seguito durante tutto il processo di gestione e analisi dei dati.

Confidenzialità e trattamento dei dati

I dati saranno trattati secondo la legge francese. Gli eCRF saranno ospitati da un fornitore di servizi in un sistema elettronico sicuro tramite un navigatore web e protetti da una password individuale per ogni sperimentatore e tecnico di ricerca clinica. Le informazioni identificative dei partecipanti saranno sostituite da una sequenza di caratteri non correlati per garantire la riservatezza. Il comitato direttivo avrà accesso all’intero set di dati dello studio. Il file del database dello studio sarà conservato per 15 anni. Lo sponsor è il proprietario dei dati.

Analisi statistica

Dimensione del campione

Per studiare la non inferiorità del regime di dosaggio ridotto del 50% di betametasone, verificheremo l’ipotesi alternativa che la differenza nel tasso di fallimento tra il braccio a mezza dose e quello a dose piena non superi il 4% (corrispondente a un rischio relativo di 1,20). Questo margine di non inferiorità è stato ottenuto attraverso un consenso tra gli investigatori del GROG, i neonatologi e i metodologi dello studio, considerando che una differenza del 4% è il più piccolo valore che sarebbe clinicamente rilevante tra i bracci e corrisponde alla conservazione di un 70% degli effetti del regime di betametasone a dose piena rispetto al placebo. Infatti, nello studio francese Epipage2 (2011), il 62% dei neonati esposti al betametasone prenatale e nati prima di 32 settimane di gestazione da una gravidanza singolare ha ricevuto il surfattante esogeno. Supponendo che il 33% (ipotesi conservativa) delle donne randomizzate partorirà effettivamente prima delle 32 settimane, abbiamo stimato che il 20% delle donne incinte incluse che ricevono il regime di dosaggio completo di betametasone avranno un neonato con RDS grave, definito come la necessità di surfattante esogeno intra-tracheale. Secondo la letteratura, ACS è responsabile di un rischio relativo medio di RDS di 0,66 (95% CI da 0,56 a 0,77), rispetto al placebo. Assumendo una prevalenza di RDS grave del 20% nel regime di betametasone a dose piena, per preservare il 67% del limite superiore della differenza storica tra dose piena e placebo (cioè 0,67 x (0,20-0,20/0,77)) si è ottenuto un margine del 4% (o espresso come rischio relativo (20 + 4) / 20 = 1,20). Quindi, 1571 pazienti in ogni gruppo di trattamento sono necessari per testare l’ipotesi di non-inferiorità, con un errore 1-sided type-1 di 0,025, una potenza di 0,80, e un margine di non-inferiorità pari al 4% .

Popolazione di analisi

L’analisi statistica primaria di non-inferiorità sarà eseguita sia secondo il principio intention-to-treat che per protocollo, come è raccomandato per gli studi di non-inferiorità . La popolazione intention-to-treat includerà tutti i pazienti randomizzati secondo il gruppo di trattamento in cui sono stati assegnati casualmente, indipendentemente dal trattamento eventualmente ricevuto. L’analisi per protocollo (PP) includerà solo le partecipanti che soddisfano il protocollo in termini di ammissibilità, interventi e valutazione dell’esito: le donne saranno escluse da questa analisi se non soddisfano i criteri di ammissibilità, se non hanno ricevuto alcun intervento dopo la randomizzazione, se hanno ricevuto l’intervento del braccio opposto come primo e/o corso di salvataggio, e se l’intervento è stato sovradosato o endovenoso. Le donne che hanno ricevuto il primo corso come sono state randomizzate ma che hanno ricevuto un corso di salvataggio incompleto saranno analizzate nel loro braccio di randomizzazione.

Analisi intermedia

Per affrontare le preoccupazioni etiche di (i) studiare una popolazione ad alto rischio (donne incinte e neonati pretermine), (ii) il potenziale aumento dei tassi di neonati con RDS grave dovuto alla riduzione della dose di betametasone, (iii) la durata prevista dell’inclusione (30 mesi), (iv) il numero di neonati previsto per un’analisi fissa (n = 3142) e (v) l’endpoint primario misurato nelle prime 48 ore di vita, sarà utilizzato un metodo di analisi dei dati sequenziale, che consente di fornire regole di arresto. Le analisi saranno fatte dopo ogni 300 neonati che raggiungono l’esito primario sulla base dell’intenzione di trattare. La sperimentazione può essere interrotta per i seguenti motivi:

1. i.

   Inferiorità del gruppo sperimentale sull’esito primario,

2. ii.

   Non-inferiorità del gruppo sperimentale sull’esito primario,

Infine, è previsto un massimo di 11 analisi.

Per l’esito primario, sarà utilizzato un disegno sequenziale di non-inferiorità con funzioni di spesa alfa e beta per controllare rispettivamente l’errore di primo tipo e di secondo tipo. Per la stima delle curve limite, abbiamo scelto una funzione monotona proposta da Kim e DeMets e generalizzata da Jennison e Turnbull . I valori critici delle curve limite sono definiti per ogni analisi intermedia. Ad ogni analisi intermedia, lo stimatore di massima verosimiglianza della differenza dei tassi di fallimento del trattamento tra la dose completa e la mezza dose sarà confrontato con questi valori critici e sarà verificata la necessità di interrompere la sperimentazione.

In aggiunta a questa analisi primaria sequenziale, il tasso e la percentuale dei quattro risultati di sicurezza (contrassegnati sopra con un *: morte neonatale, IVH di grado 3 e 4, NEC di grado ≥ 2, e retinopatia della prematurità trattata con anti-VEGF o laser) saranno stimati al fine di rilevare un potenziale aumento nel gruppo sperimentale. Queste stime saranno fatte sulla popolazione complessiva, e per età gestazionale alla nascita (nati prima di 28 settimane, tra 28 e 32 settimane, e dopo 32 settimane), in quanto la prevalenza prevista è diversa da un sottogruppo all’altro.

Analisi finali

L’analisi dei dati e la segnalazione seguiranno le linee guida CONSORT per studi randomizzati controllati non-inferiorità. I due gruppi saranno confrontati per le caratteristiche della donna e del neonato. Le variabili qualitative saranno riassunte per numero e percentuale di pazienti in ciascun gruppo di trattamento.

L’analisi statistica primaria finale di non-inferiorità sarà condotta su tutti i neonati arruolati nello studio, compresi quelli che non hanno partecipato all’analisi ad interim. Verrà stimata la differenza tra i tassi di fallimento osservati in entrambi i bracci insieme al suo intervallo di confidenza a 2 lati. Il limite finale della differenza sarà confrontato con il valore critico corrispondente al numero di donne incluse alla fine, per affermare o meno la non-inferiorità. Una figura che mostra gli intervalli di confidenza e il margine di non-inferiorità sarà utilizzata per riassumere il risultato sull’esito primario.

Le analisi sugli altri esiti secondari pre-specificati consisteranno in stime e confronti tra i due bracci. L’intervallo di confidenza al 95% per la differenza tra i bracci sarà costruito. Il test χ2 o il test esatto di Fisher per le variabili categoriche e il test di Student o Mann-Whitney-Wilcoxon per le variabili continue saranno utilizzati per confrontare i regimi a dose piena e a metà dose, secondo le condizioni di validità. Tutti questi test statistici saranno a due lati e il livello di significatività statistica sarà fissato al 5% (2 lati).

Analisi dei sottogruppi

Le analisi dei sottogruppi previste includono:

• Età gestazionale alla nascita (nati prima di 28 settimane, tra 28 e 32 settimane, e dopo 32 settimane)

• Sesso del neonato

Per questi sottogruppi, ripeteremo:

• L’analisi primaria, utilizzando l’intervallo di confidenza per la differenza tra la dose completa e la mezza dose.

• La seguente analisi secondaria: morte, IVH di grado 3 e 4, NEC di grado ≥ 2, o retinopatia della prematurità trattata con anti-VEGF o laser, sopravvivenza senza RDS grave, IVH di grado 3 e 4, NEC di grado ≥ 2, o retinopatia della prematurità trattata con anti-VEGF o laser, utilizzando test a 2 lati, come indicato sopra.

Per entrambe queste analisi, useremo il metodo Holm-Bonferroni per regolare la molteplicità delle analisi.

Le analisi statistiche saranno effettuate con SAS (V.9.4; SAS institute) e R (V 3.4.2).

Comitato direttivo del trial

Un comitato direttivo del trial comprenderà lo sperimentatore coordinatore (TS), il direttore scientifico (OB), il biostatistico (MU), i metodologi (CAi e CAs), e i rappresentanti dello sponsor e dell’unità responsabile della raccolta e gestione dei dati. Saranno responsabili dell’organizzazione e del coordinamento della sperimentazione. Si incontreranno su base trimestrale per esaminare l’andamento della sperimentazione.

Monitoraggio della sicurezza

La sicurezza della sperimentazione sarà valutata da un comitato indipendente di monitoraggio della sicurezza dei dati (DSMB) ad ogni analisi intermedia o quando ulteriori analisi saranno richieste dallo sponsor o dal comitato direttivo. Il DSMB includerà esperti o rappresentanti dei settori dell’ostetricia, della neonatologia e della metodologia degli studi clinici. Al primo incontro, il DSMB convaliderà che la metodologia sia compatibile con la sicurezza dei partecipanti. Prima di ogni riunione del DSMB, sarà fornito loro un elenco completo di tutti gli eventi avversi, e un rapporto statistico che include la descrizione della popolazione e i risultati dell’analisi ad interim come descritto sopra. Ad ogni riunione, il DSMB può dare il consiglio di interrompere temporaneamente o definitivamente la sperimentazione se a suo parere c’è un rischio inatteso o inaccettabile per le donne o il neonato, o se l’analisi ad interim suggerisce la non inferiorità o l’inutilità.

Etica

Il piano statistico è stato scritto prima dell’inizio della sperimentazione e approvato dal comitato direttivo, dallo sponsor, dall’Agence National pour la Sécurité du Médicament (ANSM) francese e dal DSMB. Tutte le modifiche saranno soggette all’approvazione di questi enti.

Politica di divulgazione

Il comitato direttivo determinerà il piano di divulgazione. L’autore dei manoscritti presentati per la pubblicazione seguirà i criteri definiti dall’International Committee of Medical Journal Editors.