Abstract
52-letni mężczyzna bez istotnej przeszłości medycznej zgłasza narastające uogólnione zmęczenie i osłabienie w ciągu ostatnich 2 tygodni. Badanie fizykalne wykazało żółtaczkę i bladość bez organomegalii i powiększenia węzłów chłonnych. Stężenie hemoglobiny wynosiło 5,9 g/dl, średnia objętość krwinek 87,1 fL, a szerokość dystrybucji krwinek czerwonych była podwyższona i wynosiła 30,7%. Wyniki badań czynnościowych wątroby były prawidłowe, z wyjątkiem podwyższonego stężenia bilirubiny całkowitej (3,7 mg/dl). LDH w surowicy wynosiło 701 IU/L, a haptoglobina w surowicy była niewykrywalna. Dalsze badania wykazały stężenie witaminy B12 w surowicy <30 pg/mL z podwyższonym stężeniem kwasu metylomalonowego i homocysteiny. Ponadto ferrytyna i wysycenie transferyny w surowicy były niskie. U pacjenta rozpoznano niedokrwistość hemolityczną wtórną do niedoboru witaminy B12 z towarzyszącą niedokrwistością z niedoboru żelaza.
1. Wprowadzenie
Niedobór witaminy B12 (znanej również jako kobalamina) może powodować odwracalną niewydolność szpiku kostnego i chorobę demielinizacyjną ze względu na jej nieodłączną funkcję w erytropoezie i mielinizacji ośrodkowego układu nerwowego. Wszelkie warunki, które powodują złe wchłanianie witaminy B12, jak również niedobór w diecie może prowadzić do niedoboru kobalaminy. Anemia złośliwa jest najczęstszą przyczyną niedoboru witaminy B12. Poniżej przedstawiamy przypadek niedoboru witaminy B12 z powodu niedoboru żywieniowego ze współistniejącą niedokrwistością z niedoboru żelaza.
2. Prezentacja przypadku
52-letni mężczyzna został początkowo przedstawiony w klinice ambulatoryjnej skarżąc się na zmęczenie i osłabienie od 2 tygodni. Pacjent skarżył się również na częste epistaksje wtórne do dłubania w nosie przez 1 miesiąc. Zmęczeniu towarzyszyły duszność przy wysiłku i światłowstręt, które nasiliły się w ciągu ostatnich 4-5 dni przed prezentacją. Zaprzeczał występowaniu podobnych objawów w przeszłości. Zgłaszał słaby apetyt, ale bez utraty wagi i dziwnego łaknienia. Poza objawami zgłaszanymi wcześniej, przegląd objawów był negatywny, w tym dolegliwości neurologicznych. W klinice wykonano pełną morfologię krwi (CBC), w której stwierdzono hemoglobinę (Hb) 6,2 g/dl. Pacjent został następnie przyjęty do szpitala w celu wykonania dalszych badań.
Dalszy wywiad ujawnił niedawno przebytą infekcję górnych dróg oddechowych 1 miesiąc przed przyjęciem do szpitala. Objawy występujące u pacjenta w tym czasie obejmowały ból gardła, katar i niewielką gorączkę. Objawy ustąpiły samoistnie po 5 dniach. Nie stwierdzono wysypki ani bólów stawów związanych z przebytą infekcją górnych dróg oddechowych. Zaprzeczył występowaniu zaburzeń krwawienia lub jakiejkolwiek przeszłości medycznej, w tym transfuzji krwi. Jedynym podawanym lekiem był Metamucil, który łagodził sporadyczne zaparcia.
Pacjent pochodził z Meksyku. Mieszkał w Stanach Zjednoczonych przez ostatnie 14 lat i ostatnio nie odwiedzał swojego kraju. Jest żonaty i ma dwoje dzieci, w wieku 16 i 14 lat, które są zdrowe. Pacjent poinformował, że jego siostra i siostrzenica mogły mieć w przeszłości anemię, ale nie zna diagnozy. Zaprzeczył, aby w przeszłości palił tytoń lub zażywał narkotyki. Przyznał, że pije alkohol w ilości około 6 piw tygodniowo. Pracuje w ciastkarni jako monter pudełek.
Przy przyjęciu pacjent był czujny, zorientowany i nie odczuwał żadnych dolegliwości. Fizycznie wyglądał na szczupłego i bladego. Odnotowano również żółtaczkę. Jego parametry życiowe to: ciśnienie krwi 107/59 mmHg, puls 76/min, temperatura 98,9 F, częstość oddechów 18 min, saturacja tlenem 100% na powietrzu w pomieszczeniu, wzrost 165 cm, waga 56 kg. Badanie krążeniowo-oddechowe było prawidłowe. Nie stwierdzono powiększenia węzłów chłonnych. Jego brzuch był miękki i nie tkliwy, bez organomegalii. Nie było widocznej wysypki, zmian skórnych ani obrzęku stawów. Badanie neurologiczne było bez zastrzeżeń. Badanie odbytnicy wykazało prawidłową prostatę i brak wyczuwalnej masy. Zaobserwowano brązowy stolec, a przyłóżkowy test hemoccult był negatywny.
Powtórne badanie CBC ujawniło Hb 5,9 g/dL i hematokryt (Hct) 18,6% z prawidłową liczbą białych krwinek (WBC) i płytek krwi. Wskaźniki czerwonokrwinkowe były prawidłowe, z wyjątkiem szerokości dystrybucji krwinek czerwonych (RDW), która była nieprawidłowo wysoka. Przegląd rozmazu krwi obwodowej (Figura 1) wykazał wyraźną anizocytozę i poikilocytozę. Dominowała mikrocytoza z nielicznymi dużymi komórkami, jak również z komórkami kropli łez i eliptocytami. Zauważono również wiele pofragmentowanych krwinek czerwonych. WBC wydawały się prawidłowe. Liczba płytek krwi była niska i sporadycznie się zlepiała. Pełny panel metaboliczny wykazał podwyższony poziom bilirubiny całkowitej wynoszący 3,7 mg/dl z przewagą bilirubiny pośredniej. Pozostałe wartości były prawidłowe. Liczba retikulocytów wynosiła 2,4%, ale indeks retikulocytowy 0,4. Podsumowanie badań laboratoryjnych przedstawiono w tabeli 1.
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Badanie rozmazu obwodowego przy przyjęciu wykazało znaczną anizocytozę i poikilocytozę. Dominowała mikrocytoza (czerwone strzałki) z przeplatającymi się dużymi komórkami (żółte strzałki). Odnotowano również komórki kropli łez (białe strzałki), eliptocyty oraz liczne fragmenty krwinek czerwonych.
Na podstawie wstępnych wyników wysłano dodatkowe badania, w tym dehydrogenazę mleczanową (LDH), haptoglobinę, test Coombsa, badanie żelaza, surowicę B12, kwas foliowy w surowicy, zimną aglutyninę, poziom fibrynogenu, poziom homocysteiny, poziom kwasu metylomalonowego (MMA), poziom dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej, radiogram klatki piersiowej, analiza moczu, poziom przeciwciał przeciwjądrowych, przeciwciała antyfosfolipidowe, poziom ADAMTS-13, CD55/59, miano mykoplazmy i miano wirusów, w tym HIV, panel wirusowego zapalenia wątroby, EBV, CMV i parwowirus. Wszystkie wyniki podsumowano w Tabeli 1.
Podwyższony poziom LDH i niski poziom haptoglobiny były zgodne z niedokrwistością hemolityczną. Inne wyniki testów były negatywne, z wyjątkiem niskiej witaminy B12 w surowicy i nieprawidłowego badania żelaza, które było zgodne z niedokrwistością z niedoboru żelaza. Poziom homocysteiny i kwasu metylomalonowego w surowicy był podwyższony, co również potwierdziło obecność niedoboru witaminy B12 jako przyczyny niedokrwistości hemolitycznej.
Po rozpoznaniu, pacjent został rozpoczęty na suplement witaminy B12, 1000 mcg wstrzyknięcie domięśniowe dziennie, kwas foliowy 1 mg dziennie i siarczan żelaza 325 mg trzy razy dziennie w dniu szpitalnym 3. Przed wypisem otrzymał również 2 jednostki koncentratu krwinek czerwonych. Pacjent został wypisany w 4. dobie hospitalizacji. Przed transfuzją wysłano również przeciwciała celiakii i przeciwciała czynnika wewnętrznego, aby dokładniej wyjaśnić przyczynę niedoboru witaminy B12. Wszystkie przeciwciała okazały się jednak ujemne. Ezofagogastroduodenoskopia (EGD) nie została wykonana, ponieważ pacjent odmówił. Po rozpoznaniu niedoboru witaminy B12 i żelaza oceniono stan odżywienia pacjenta i stwierdzono, że jego dieta składała się głównie z warzyw i roślin strączkowych. Nie spożywa dużo mięsa, chociaż od czasu do czasu może jeść ryby.
Podczas obserwacji, 5 dni po wypisie ze szpitala, pacjent zgłosił poprawę objawów. Stężenie Hb wynosiło 9,3 g/dl, a hematokryt 29,7%. Hemoliza poprawiała się, a stężenie bilirubiny całkowitej i LDH oraz poziom haptoglobiny normalizował się. Podawanie witaminy B12 w postaci iniekcji zmniejszono do jednego razu w tygodniu, a następnie zmieniono na formę doustną. Kolejne wizyty wykazały ustąpienie wszystkich objawów z poprawą CBC, badania żelaza i poziomu B12 w surowicy.
3. Dyskusja
Anemię można podzielić na trzy stany patofizjologiczne: (1) utrata krwi, (2) wadliwa erytropoeza i (3) zniszczenie erytrocytów . Objawy niedokrwistości są niespecyficzne i mogą obejmować tachykardię, duszność przy wysiłku, bladość paznokci i spojówek, zmęczenie oraz zmniejszoną tolerancję wysiłku fizycznego.
U naszego pacjenta wystąpiły objawy narastającego zmęczenia i osłabienia związane z dusznością przy wysiłku z bardzo niskim stężeniem Hb, co potwierdziło obecność niedokrwistości. Współistniejąca żółtaczka z podwyższonym poziomem bilirubiny bezpośredniej i LDH, niski poziom haptoglobiny oraz liczne pofragmentowane krwinki czerwone stwierdzone w rozmazie obwodowym wskazują na zniszczenie erytrocytów lub niedokrwistość hemolityczną jako przyczynę.
Niedokrwistość hemolityczna stanowi zróżnicowaną grupę chorób, które można podzielić na wrodzone lub nabyte. Ponieważ pacjent nie miał historii niedokrwistości w przeszłości, a także bez historii transfuzji, bez wcześniejszych objawów zgodnych z niedokrwistością lub kamicą żółciową, bez dowodów hepatosplenomegalii, jest mało prawdopodobne, że jest to spowodowane warunkami dziedzicznymi, pomimo podejrzenia niedokrwistości w rodzinie. Inne badania potwierdzające, wymienione w tabeli 1, również wykluczyły obecność hemoglobinopatii i niedoboru G6PD. W badaniu rozmazu obwodowego przedstawionego na rycinie 1 nie stwierdzono cech sferocytozy ani eliptocytozy. Istnieją różne przyczyny nabytej niedokrwistości hemolitycznej, w tym między innymi: autoimmunologiczna, polekowa, mikroangiopatyczna niedokrwistość hemolityczna, napadowa nocna hemoglobinuria (PNH), zakażenia, chemikalia, niedobory żywieniowe, takie jak niedobór witaminy B12 i folianów, ciężkie oparzenia i napromieniowanie. Ze względu na wieloetiologię u tego pacjenta wykonano szereg badań w celu wykluczenia różnych przyczyn nabytej niedokrwistości hemolitycznej. Wyeliminowano możliwość wystąpienia niedokrwistości hemolitycznej wtórnej do ciężkiego oparzenia lub napromieniowania, ponieważ pacjent zaprzeczał takiej historii choroby. Test Coombsa, test zimnej aglutyniny, ANA i przeciwciała antyfosfolipidowe były ujemne, co przemawia przeciwko autoimmunologicznej niedokrwistości hemolitycznej. Hemoliza wywołana lekami lub związkami chemicznymi była również mniej prawdopodobna, ponieważ pacjent zgłosił, że przyjmuje tylko Metamucil i nie był w przeszłości narażony na kontakt z chemikaliami. Ponadto, ponieważ pacjent zgłaszał niedawną chorobę wirusopodobną, wykonano szereg badań w celu wykluczenia przyczyn infekcyjnych, które były negatywne (patrz Tabela 1). Mikroangiopatyczna niedokrwistość hemolityczna, taka jak zakrzepowa plamica małopłytkowa (thrombotic thrombocytopenic purpura, TTP), zespół hemolityczno-mocznicowy (hemolytic uremic syndrome, HUS) i zespół rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego (disseminated intravascular coagulation, DIC), jest również mniej prawdopodobna, ponieważ pacjent ma prawidłową liczbę płytek krwi, nie ma zaburzeń nerkowych ani neurologicznych, aktywność ADAMTS13 jest prawidłowa, a krzepnięcie prawidłowe. Wykluczono również hemolizę wewnątrznaczyniową, taką jak choroba zastawkowa serca, ponieważ pacjent nie ma szmerów w badaniu fizykalnym ani wcześniejszych chorób serca w wywiadzie. Ponadto ujemny wynik badania CD55/59 zmniejsza podejrzenie PNH. Prawdopodobną przyczyną niedokrwistości hemolitycznej w tym przypadku był niedobór witaminy B12, ponieważ stężenie witaminy B12 w surowicy było bardzo niskie, a diagnoza została potwierdzona, gdy poziomy homocysteiny i MMA były podwyższone.
Powszechnie niedobór witaminy B12 wiąże się z niedokrwistością makrocytarną. Jednak średnia objętość ciała pacjenta (MCV) była prawidłowa, co sugerowało obecność towarzyszącej niedokrwistości z niedoboru żelaza. Zwiększona RDW była zgodna z poikilocytozą i obrazem anizocytozy w rozmazie krwi obwodowej. Również niski wskaźnik retikulocytów (<2) wskazuje na defekt erytropoezy, co można wyjaśnić ciężkim niedoborem witaminy B12 i niedokrwistością z niedoboru żelaza. Niski poziom ferrytyny w surowicy, poziom żelaza i saturacja transferyny (TSAT) potwierdziły diagnozę.
Witamina B12 lub niedobór kobalaminy jest powszechny w populacji osób starszych. Częstość występowania w populacji ogólnej wynosi około 20% w krajach uprzemysłowionych, chociaż może wahać się od 5% do 80% w zależności od definicji i badanej populacji. Głównym źródłem witaminy B12 są produkty pochodzenia zwierzęcego, takie jak mięso, mleko, jaja, ryby i skorupiaki. Niektóre rośliny, takie jak niebiesko-zielone algi, zawierają duże ilości witaminy B12, ale związek ten okazał się nieaktywny u ssaków. Stąd ścisłe wegetarianie mają większe ryzyko rozwoju niedoboru witaminy B12 .
Witamina B12 funkcjonuje jako kofaktor lub koenzym, który uczestniczy w różnych reakcjach biochemicznych, w tym syntezy DNA, który promuje normalne dojrzewanie komórek krwi. Przyczynia się również do mielinizacji ośrodkowego układu nerwowego, jak również utrzymanie jego funkcji. Niedobór witaminy B12 może prowadzić do niedokrwistości megaloblastycznej i neuropatii . Wewnątrzszpikowe zniszczenie lub hemoliza kruchych i nieprawidłowych prekursorów krwinek czerwonych jest wynikiem nieskutecznej erytropoezy wtórnej do wadliwego DNA i dojrzewania komórek. Obraz hemolityczny może przypominać mikroangiopatyczną niedokrwistość hemolityczną. Jeśli taki stan będzie się utrzymywał, może doprowadzić do wyczerpania zapasów żelaza i towarzyszącej niedokrwistości z niedoboru żelaza.
Niedokrwistość poporodowa jest najczęstszą przyczyną niedoboru kobalaminy na świecie. Jednak w populacji osób starszych za większość przypadków odpowiada zespół złego wchłaniania pokarmowo-kobalaminowego, który jest spowodowany stopniowym zanikiem błony śluzowej żołądka i hipochlorhydrią. Zespół charakteryzuje się niezdolnością do uwolnienia kobalaminy z żywności do wchłaniania z powodu zmniejszonego wydzielania kwasu żołądkowego, ale niezwiązane kobalamina może być wchłaniany normalnie.
Diagnoza niedoboru witaminy B12 może być wykonane z wstępnego badania witaminy B12 assay . Wyjątkowo niski poziom (<100 pg na mililitr) jest zwykle związane z klinicznym niedoborem . Choroba jest potwierdzona, gdy zarówno poziom MMA i homocysteiny są podwyższone. Zarówno poziom MMA jak i homocysteiny może być wykorzystany do udokumentowania odpowiedniego leczenia, ponieważ oba poziomy będą się obniżać wraz z suplementacją witaminą B12. Niedobór folianów może również powodować podwyższony poziom homocysteiny w surowicy, ale nie MMA. Tak więc, współistniejący niedobór folianów powinien być poszukiwany u pacjenta z podejrzeniem niedoboru witaminy B12.
W naszym pacjencie, po tym jak diagnozy niedoboru witaminy B12 i niedokrwistości z niedoboru żelaza zostały potwierdzone, dalsze badania były prowadzone w celu wyjaśnienia przyczyny. Przeciwciała celiakii i przeciwciała czynnika wewnętrznego okazały się ujemne, co zmniejszyło prawdopodobieństwo celiakii i niedokrwistości z niedoboru żelaza. Ponieważ u pacjentki nigdy w przeszłości nie występowały bóle brzucha, niestrawność, objawy refluksu żołądkowego ani stosowanie leków zmniejszających wydzielanie kwasu, jest mniej prawdopodobne, że przyczyną jest zanikowe zapalenie błony śluzowej żołądka lub zakażenie Helicobacter pylori, chociaż w tym przypadku pomocna byłaby ocena EGD z biopsją patologiczną. Test Schillinga nie został wykonany, ponieważ nie jest on dostępny w naszej instytucji. Jeśli chodzi o przyczynę niedoboru żelaza, krwawienie z przewodu pokarmowego jest mniej prawdopodobnym wyjaśnieniem, ponieważ test hemoccult kału był negatywny. Jest prawdopodobne, że ciężkie zniszczenie śródszpikowe i hemoliza erytrocytów z nieefektywnej erytropoezy powodują wyczerpanie zapasów żelaza i prowadzą do niedokrwistości z niedoboru żelaza. Chociaż niedokrwistość z powodu epistaksji jest możliwa, krwawienie jest zbyt przerywane i nieznaczne, aby mogło dojść do niedoboru żelaza. Na podstawie dokładnego przeglądu historii choroby można przypuszczać, że przyczyną niedoboru witaminy B12 w jego organizmie były niedobory żywieniowe. Zmniejszenie ilości żelaza w diecie może dodatkowo nasilić jego niedokrwistość z niedoboru żelaza. Jak wspomniano, ponieważ jego dieta składa się głównie z warzyw i roślin strączkowych, wątpliwe jest, że niedobór folianów współistniał. Hipoteza ta została zweryfikowana przez normalny poziom folianów w RBC. Metabolizm folianów i witaminy B12 jest zasadniczo powiązany. W nieobecności witaminy B12, folian jest uwięziony jako N5-metylotetrahydrofolian, a zatem nie może być ponownie wykorzystany. Stąd, pacjent, który ma niski RBC folian może wskazywać na pierwotny niedobór witaminy B12 .
Leczenie niedoboru kobalaminy wymagało zastąpienia witaminy B12. Codzienna terapia doustna w wysokich dawkach (1000 do 2000 mcg dziennie) jest tak samo skuteczna jak formuła pozajelitowa w kilku randomizowanych badaniach. Terapia doustna może być również stosowana u pacjentów z niedokrwistością złośliwą, zanikowym zapaleniem błony śluzowej żołądka lub historią operacji żołądka lub resekcji jelita krętego. Nasz pacjent był początkowo leczony domięśniowym wstrzyknięciem witaminy B12 wraz z suplementem żelaza i folianów, który wykazał znaczącą poprawę objawów w ciągu 1 tygodnia. Po czterech tygodniach od wypisu ze szpitala wskaźniki Hb i krwinek czerwonych nadal się poprawiały, a hemoliza ustąpiła całkowicie. Poziom witaminy B12 i folianów w RBC unormował się. Badanie żelaza i poziom ferrytyny w surowicy również się poprawiły.
Ten przypadek pokazał złożoność niedoboru witaminy B12, z którym klinicyści powinni być zaznajomieni. Gdy diagnoza jest potwierdzona, dalsze dochodzenie jest uzasadnione w celu wyjaśnienia etiologii. Leczenie przez całe życie jest konieczne w chorobach takich jak niedokrwistość złośliwa i zaburzenia wchłaniania. Osoby, które są na ścisłej diecie wegetariańskiej powinny być poinformowane o przyjmowaniu suplementu zgodnie z zaleceniami krajowymi w celu zapobiegania szkodliwym hematologicznym i neurologicznym następstwom.
Konflikt interesów
Autorzy nie mają konfliktu interesów.
.