Bilans energetyczny
Regulacja bilansu energetycznego obejmująca zachowania żywieniowe i koordynację humoralnych, żołądkowo-jelitowych i metabolicznych odpowiedzi na stan odżywienia stanowi szczególny i dobrze udokumentowany przykład precyzyjnie dostrojonego systemu homeostatycznego, który jest dość wrażliwy na zmiany środowiskowe. Dynamiczna kontrola nad ilością i rodzajem spożywanego pokarmu jest obecna w okresie niemowlęcym zarówno u ludzi, jak i u zwierząt, a dojrzewa podczas odsadzania. Rzeczywiście, jednoczesne pojawienie się wrażliwości na glukozę u dorosłych i podatność osi HPA na aktywację stresową sugeruje, że mechanizmy adaptacyjne, które reagują na stresory metamorfozują od życia noworodkowego do dorosłego, są ściśle związane z potrzebami metabolicznymi organizmu (Widmaier, 1990). Odpowiednio, biorąc pod uwagę kluczową rolę CRF w inicjowaniu aktywnych „walki lub ucieczki” komponentów odpowiedzi na stresory, uzupełniająca wewnętrzna rola CRF w koordynowaniu biernych następstw ekspozycji na stres, takich jak zahamowanie motoryki jelit i wygaszony apetyt nie będzie zaskakująca (Heinrichs i Richard, 1999).
Rozważne dowody sugerują rolę endogennych mózgowych systemów CRF w regulacji apetytu, równowagi energetycznej i w etiologii zaburzeń odżywiania (Glowa i in., 1992; Dagnault i in., 1993). Przyjmowanie pokarmu jest zmniejszone przez podawanie agonistów CRF lub zabiegi, które podnoszą poziom endogennego CRF, takie jak stres, indukcja nowotworu lub leki hamujące apetyt. Warto zauważyć, że leczenie CRF indukuje, równolegle z redukcją spożycia pokarmu, wzrost aktywności współczulnego układu nerwowego. To odkrycie sugeruje, że anorektyczny efekt CRF może być pośredniczony, podobnie jak jego działanie termogeniczne, przez centralną kontrolę nad autonomicznym układem nerwowym (Rothwell, 1990). Co ciekawe, istnieje niewiele doniesień o wewnętrznym wpływie antagonistów receptora CRF na równowagę energetyczną. W szczególności, centralne podawanie antagonisty receptora CRF, α-helikalnego CRF (9-41), nie zmienia spożycia u osób niepobudzonych lub pozbawionych jedzenia w dawkach, które nasilają apetyt indukowany przez neuropeptyd Y i osłabiają tłumienie apetytu wywołane stresem. Te wskazówki wskazują na fizjologiczną rolę CRF w indukcji ujemnego bilansu energetycznego nie w stanie ustalonym, ale w warunkach przesadnego głodu/przyrostu masy ciała, który może być przeciwdziałany przez anorektyczne i sympatykomimetyczne efekty aktywowanych układów CRF. Rzeczywiście, zawartość CRF mózgu jest zależna od karmienia / stan masy ciała w modelach zwierzęcych dysregulacji równowagi energetycznej, takich jak otyły szczur Zucker, wyniszczenie nowotworowe, przewlekłe ćwiczenia i w kontekście farmakologicznych lub wywołanych stresem zmian apetytu (Heinrichs i Richard, 1999).
Pierwsze wskazówki, że CRF może odgrywać rolę w regulacji równowagi energetycznej, masy ciała i otyłości powstały pośrednio z eksperymentów, które oceniały skutki chirurgicznej adrenalektomii u genetycznie lub chirurgicznie otyłych gryzoni. Obustronna adrenalektomia aktywuje podwzgórza CRF systemów i zapobiega, osłabia, lub odwraca normalnie wysokie stawki odkładania energii w genetycznie otyłych szczurów Zucker, myszy ob/ob, i db/db myszy i gryzoni wykonane otyłych przez chemiczne lub chirurgiczne zmiany podwzgórza (Rothwell, 1990). Ponadto, nadmierne spożycie żywności jest również tłumione przez adrenalektomii. Jednak ten anoreksyjny efekt adrenalektomii stanowi tylko część zmniejszonego przyrostu masy ciała, ponieważ porównywalne poziomy restrykcji żywności u nienaruszonych szczurów nie zapobiegają rozwojowi otyłości. Pomiar bilansu energetycznego i zużycia tlenu jako wskaźniki tempa metabolizmu wykazały, że adrenalektomia tłumi bardzo wysoką wydajność przyrostu masy ciała u otyłych szczurów i zwiększa tempo przemiany materii. Jedną z cech pierwotnej etiologii otyłości w tych modelach zwierzęcych, niewystarczającej produkcji ciepła w sympatycznie enervated brązowej tkanki tłuszczowej, jest normalizowany przez adrenalektomii tak, że nie-świecące termogeniczne odpowiedź na żywność jest zwiększona przez adrenalektomii i przywrócone do wartości widzianych w szczupłych zwierząt. Wpływ adrenalektomii na równowagę energetyczną i termogenezę nie są ograniczone do genetycznie otyłych gryzoni i zostały zgłoszone do hamowania rozwoju otyłości po elektrolityczne zmiany ventromedial i paraventricular jąder podwzgórza. Szczególnie ważne jest stwierdzenie, że przejadanie się i nadwaga indukowane farmakologicznie przez przewlekłe podawanie neuropeptydu Y jest również odwracane przez adrenalektomię. Taken razem, te uogólnione przywracające równowagę energetyczną efekty adrenalektomii sugerują korzystną skuteczność aktywacji CRF w ludzkich formach otyłości.
Kilka linii badań sugeruje, że nadmiernie aktywny endogenny system neuropeptydu Y (NPY) może przyczyniać się do przejadania się i przyrostu masy ciała, podczas gdy anorektyczne i wyniszczające właściwości CRF mogą działać w celu przywrócenia równowagi energetycznej (Beck i in., 1990; Brady i in., 1990; Dryden i in., 1993; Jeanrenaud, 1994). Hipoteza, że endogenny CRF ma hamujący wpływ na przyjmowanie pokarmu została przetestowana przy użyciu mikroinicjacji mózgowych α-helikalnego CRF (9-41). Wstępne traktowanie antagonistą CRF albo śródmózgowo lub bezpośrednio do jądra para-komorowego podwzgórza (PVN) zwiększa zdolność NPY podawanego do tego samego miejsca do stymulowania karmienia. Wzmocnienie efektu oreksygenicznego NPY obserwowano również dwa tygodnie po immunotargetowanym upośledzeniu neuronów CRF w PVN za pomocą miejscowego podania przeciwciała monoklonalnego przeciwko CRF i toksynom. Wyniki te są zgodne z wcześniejszymi doniesieniami o antystresowym działaniu α-helikalnego CRF (9-41) w odwracaniu anoreksji wywołanej stresem restrykcyjnym. Ponadto, spożycie pokarmu występujące w odpowiedzi na fizjologiczny stresor, taki jak nierównowaga żywieniowa, może być ograniczane przez anorektyczne działania endogennych układów CRF. Tak więc, systemy CRF mogą służyć do ograniczenia spożycia pokarmu, gdy element ryzyka narusza ustalone wzorce żywieniowe zwierząt zmuszonych przez biologiczną potrzebę spożywania nowych produktów spożywczych lub spożywania pokarmu w warunkach stresu. W szczególności, apetyt, który jest przesadzone farmakologicznie przez zabiegi takie jak NPY mogą być utrzymywane w ryzach przez jednoczesną aktywację endogennego CRF.
antagoniści receptora CRF może mieć zastosowanie w kontekście zaburzeń odżywiania (Krahn i Gosnell, 1989). Anoreksja i bulimia nervosa są zaburzeniami odżywiania charakteryzującymi się patologiami psychologicznymi, takimi jak związane ze stresem zmiany w przyjmowaniu pokarmu, a także nieprawidłowościami fizjologicznymi, takimi jak opóźnione opróżnianie żołądka (Holt i in., 1981; Inui i in., 1995; Asakawa i in., 2000). Co ciekawe, centralne podawanie mieszanych antagonistów receptorów CRF powoduje normalizację wywołanej stresem anoreksji (Contarino i in., 1999b) i zastoju żołądkowego (Taché i in., 1999), a antagonista receptora CRF1, CRA 1000, zapobiega wywołanemu stresem emocjonalnym zahamowaniu przyjmowania pokarmu (Hotta i in., 1999). Współwystępowanie zaburzeń odżywiania i depresji (Wiederman i Pryor, 2000) może sprzyjać skuteczności leków z grupy antagonistów receptora CRF1 w zaburzeniach odżywiania z towarzyszącą psychopatologią afektywną. Co więcej, ostatnie badania wykazały, że centralne podawanie CRF i silniej działającego peptydu urokortyny 1 hamowało pobieranie pokarmu u gryzoni (Adinoff i in., 1996), a działaniu temu zapobiegało śródmózgowe podanie antisauvagine-30, co sugeruje rolę receptorów CRF2 w zespole anorektycznym indukowanym przez CRF (Pelleymounter i in., 2000).