Znajdź źródła: „Billy Campbell” – wiadomości – gazety – książki – scholar – JSTOR (wrzesień 2016) (Learn how and when to remove this template message)
Po pojawieniu się w odcinku hitowego sitcomu Family Ties z lat 80. pierwszą znaczącą rolą Campbella była postać Luke’a Fullera, kochanka Stevena Carringtona w serialu Dynastia. Campbell pojawił się w piątym sezonie serialu (1984-85), kiedy Dynastia była programem numer jeden w amerykańskiej telewizji. Po tym, miał regularną rolę detektywa Joey Indelli w 1986-88 NBC serialu Crime Story. Campbell był pierwszym wyborem producentów Star Trek: The Next Generation do roli Williama Rikera, ale stracił ją na rzecz Jonathana Frakesa. Campbell pojawił się jako gwiazda gościnna w drugim sezonie show, portretując tytułową postać w „The Outrageous Okona”.
W 1991 roku, Campbell zagrał główną rolę w The Rocketeer. Następnie wystąpił jako „Quincey Morris”, łowca wampirów w filmie Bram Stoker’s Dracula (1992). W 1993 roku wystąpił w krótkometrażowym serialu detektywistycznym Moon Over Miami, a także zdobył rolę Dr. Jona Fieldinga w telewizyjnej adaptacji Tales of the City. Pojawił się w sequelach More Tales of the City w 1998 roku i Further Tales of the City w 2001 roku.
W 1999 roku, Campbell rozpoczął swoją rolę jako Rick Sammler na Once and Again, naprzeciwko Sela Ward. Seria trwała przez trzy sezony do 2002 roku, w którym to czasie Campbell otrzymał nominację do Złotego Globu dla najlepszego aktora w serialu dramatycznym. Następnie Campbell grał regularną rolę Jordana Colliera w serialu sci-fi The 4400, który był emitowany przez cztery sezony w USA Network w latach 2004-2007. W 2005 roku miał powtarzającą się rolę w mydle dla nastolatków The O.C.
Po roli w filmie Enough z 2002 roku, w którym zagrał nadużywającego męża postaci Jennifer Lopez, sportretował seryjnego mordercę Teda Bundy’ego w filmie made-for-TV z 2003 roku The Stranger Beside Me. Następnie zagrał profesora college’u oskarżonego o gwałt na studentce w odcinku z 2004 roku Law & Order: Special Victims Unit, a także zagrał oskarżonego seryjnego mordercę, który broni się w serialu telewizyjnym Shark z 2007 roku. W 2010 roku Campbell miał powtarzającą się rolę w krótkotrwałym odrodzeniu Melrose Place. Po tym, Campbell wziął znaczącą rolę w serialu AMC The Killing, amerykański remake duńskiej serii o tej samej nazwie.
W 2012 roku, Campbell grał surowy, ale uprzejmy ojciec w niezależnym filmie, Fat Kid Rules the World. W 2000 roku Campbell został uznany za jednego z „50 najpiękniejszych ludzi na świecie” przez magazyn People. W 2013 roku zagrał Abrahama Lincolna w telewizyjnej adaptacji National Geographic książki Billa O’Reilly’ego/Martin Dugard, Killing Lincoln.
Od 2017 do 2020 roku występował w kanadyjskim telewizyjnym serialu dramatycznym Cardinal, za który zdobył Canadian Screen Award dla najlepszego aktora w serialu limitowanym lub filmie telewizyjnym na 6. Canadian Screen Awards w 2018 roku, 7. Canadian Screen Awards w 2019 roku i 8. Canadian Screen Awards w 2020 roku.