Free Press

Introduction

Dysfunkcja nerek (RD) jest częstym zjawiskiem w niewydolności serca (HF) i stała się jednym z najsilniejszych wskaźników prognostycznych u tych pacjentów.1,2 Jednakże w HF istnieje wiele różnych mechanizmów mogących zapoczątkować zmniejszenie filtracji kłębuszkowej (GFR), a mechanizm leżący u podstaw zmniejszenia GFR ma prawdopodobnie ważne implikacje prognostyczne i terapeutyczne.3

Perspektywy kliniczne na s. 239

Stosunek azotu mocznikowego do kreatyniny we krwi (BUN/Cr) był szeroko stosowany w medycynie klinicznej do różnicowania przednerkowej RD z samoistną chorobą miąższu nerkowego.7 Zdolność odróżniająca BUN/Cr opiera się na wewnątrznerkowych mechanizmach regulujących kanalikową gospodarkę mocznikiem. W warunkach stresu przednerkowego, takiego jak odwodnienie, znaczna aktywacja neurohormonalna nerek (tj. wzrost wazopresyny, aktywności nerkowego układu współczulnego i osi renina-angiotensyna-aldosteron) powoduje nieproporcjonalnie dużą reabsorpcję mocznika w porównaniu z reabsorpcją kreatyniny.8 -11.-11 Podobnie RD wywołana HF jest również tradycyjnie klasyfikowana jako przednerkowa forma RD, a aktywacja neurohormonalna nerek jest hipotetycznie uważana za istotny mechaniczny czynnik przyczyniający się do genezy tej formy RD.12 W związku z tym ta sama fizjologia, która pozwala BUN/Cr odróżnić przewlekłą samoistną chorobę nerek od odwodnienia, powinna również mieć zastosowanie do różnicowania RD wywołanej HF. Co warte podkreślenia, ostatnio donosiliśmy, że BUN/Cr może różnicować klinicznie ważne podgrupy RD, o czym świadczy odkrycie, że zasadniczo całe ryzyko śmiertelności przypisywane RD jest ograniczone do pacjentów z podwyższonym BUN/Cr.4

Zważywszy, że większość przednerkowych form RD jest odwracalna, jeśli zostanie wdrożone odpowiednie leczenie, jest prawdopodobne, że niektóre formy RD wywołanej przez HF również będą odwracalne. Fakt, że poprawa funkcji nerek (IRF) wydaje się występować nawet u 30% ostro zdekompensowanych pacjentów z HF wraz z ich powrotem do kompensacji, wspiera tę możliwość.13,14 Biorąc pod uwagę, że podwyższony BUN/Cr jest często związany z odwracalną fizjologią przednerkową, postawiliśmy hipotezę, że podwyższony BUN/Cr przy przyjęciu zidentyfikuje pacjentów z odwracalną RD wywołaną HF, która poprawi się po leczeniu zdekompensowanej HF. Jednak biorąc pod uwagę, że IRF jest przemijająca u większości pacjentów, postawiliśmy również hipotezę, że pomimo tej potencjalnej odwracalności, RD, w warunkach podwyższonego BUN/Cr, będzie nadal związana z pogorszeniem przeżywalności.13,14 Głównym celem tego badania było ustalenie, czy wyjściowy BUN/Cr może zidentyfikować pacjentów z odwracalną RD i potwierdzić, w tej samej populacji, nasze wcześniejsze obserwacje, że RD w warunkach podwyższonego BUN/Cr wiąże się ze znacznie pogorszoną przeżywalnością.

Metody

Przeglądano kolejne przyjęcia od 2004 do 2009 roku do oddziałów kardiologii i chorób wewnętrznych w Szpitalu Uniwersytetu Pensylwanii z pierwotnym rozpoznaniem zastoinowej HF. Włączenie wymagało wstępnego poziomu peptydu natriuretycznego typu B >100 pg / mL w ciągu 24 godzin od przyjęcia, długości pobytu od 3 do 14 dni i dostępności poziomu kreatyniny i BUN w surowicy. Było 7 pacjentów bez dostępnych poziomów BUN w surowicy przy przyjęciu, którzy spełniali wszystkie inne kryteria włączenia, co odpowiada nieco niższej liczbie pacjentów w tej kohorcie niż kohorta macierzysta, z której pochodzi.13 Pacjenci na terapii nerkozastępczej lub ci, którzy zostali przyjęci do usług kardiologii interwencyjnej (w celu uniknięcia konfundacji z nefropatią kontrastową) zostali wykluczeni. W przypadku wielokrotnych hospitalizacji jednego pacjenta, pierwsze przyjęcie zostało zachowane. Czynność nerek po wypisie określono w podgrupie pacjentów z dostępnymi danymi, jak opisano wcześniej.13

Oszacowany GFR (eGFR) obliczono przy użyciu 4-zmiennego zmodyfikowanego równania diety i choroby nerek.15 Jeśli nie zaznaczono inaczej, IRF definiowano jako wzrost o ≥20% w dowolnym momencie hospitalizacji, a pogorszenie czynności nerek po wypisie (WRF) jako spadek eGFR o ≥20% od wartości przy wypisie do wartości ambulatoryjnej, zgodnie z wcześniej opublikowanymi badaniami IRF i WRF.3,5,6,13,14,16,17 Śmiertelność z wszystkich przyczyn określono na podstawie indeksu zgonów Social Security.18 Dawki diuretyków pętlowych przeliczono na ekwiwalenty furosemidu, przy czym 1 mg bumetanidu =20 mg torsemidu =80 mg furosemidu dla doustnych leków moczopędnych i 1 mg bumetanidu =20 mg torsemidu =40 mg furosemidu dla diuretyków dożylnych. Badanie zostało zatwierdzone przez instytucjonalną komisję rewizyjną Szpitala Uniwersytetu Pensylwanii.

Analiza statystyczna

Pierwotnym celem tej analizy była ocena związku między BUN/Cr przy przyjęciu a IRF podczas leczenia ostrej zdekompensowanej HF. Dla celów analizy pierwotnej i o ile nie określono inaczej, BUN/Cr traktowano jako zmienną ciągłą. Podawane wartości to średnia±SD, mediana (25-75 percentyl) i odsetek. Do porównania zmiennych ciągłych użyto niezależnego testu t-Studenta lub testu sumy rang Wilcoxona. Do oceny asocjacji między zmiennymi kategorycznymi użyto testu χ2 Pearsona. Współczynniki korelacji Spearmana posłużyły do zbadania zależności statystycznej pomiędzy 2 zmiennymi. Aby ułatwić interpretację statystyk opisowych dotyczących BUN/Cr, zmienną tę na potrzeby tych analiz dychotomizowano jako ≥20 lub <20 (zgodnie z powszechną praktyką kliniczną). W celu oceny związku między BUN/Cr a IRF po skorygowaniu o potencjalne czynniki zakłócające przeprowadzono analizę regresji logistycznej z wieloma zmiennymi. Kandydackie zmienne do modeli wielowariantowych uzyskano poprzez przesiewanie cech klinicznych pod kątem związku z IRF przy P≤0,2.13 Stosując eliminację wsteczną, każda zmienna, której usunięcie spowodowało zmianę ilorazu szans (OR) dla BUN/Cr >10%, została zachowana w ostatecznym modelu. Dodatkowo, każda zmienna kandydująca związana z IRF z P<0,05 została zachowana w modelu, niezależnie od jej wpływu na OR. Kowarianty, które miały P>0,2, ale teoretyczną podstawę do potencjalnego konfundowania, zostały ręcznie wymuszone, a następnie zachowane w ostatecznym modelu. Ponadto, kowarianty związane ze śmiertelnością przy P≤0,2 były również ręcznie wymuszane do ostatecznego modelu (i zachowywane w nim), aby upewnić się, że związek między BUN/Cr i IRF nie wynikał z większej ciężkości choroby u pacjentów z IRF lub podwyższonym BUN/Cr. W sumie 24 zmienne zostały uwzględnione w pierwszym etapie tworzenia modelu, a 17 zmiennych zostało zachowanych w ostatecznym modelu. OR podawano dla każdego wzrostu BUN/Cr o 10. Do oceny związku między czasem trwania zdarzenia a śmiertelnością z wszystkich przyczyn użyto modelowania proporcjonalnych zagrożeń. Kandydatami do modelu były te zmienne, których jednoczynnikowe asocjacje ze śmiertelnością z wszystkich przyczyn były P≤0,2, a model budowano analogicznie do opisanego powyżej dla modeli regresji logistycznej. Współczynniki zagrożenia (HR) podano również w przeliczeniu na 10-krotny wzrost BUN/Cr. Aby zbadać wpływ BUN/Cr na związek między eGFR a śmiertelnością, wykreślono krzywe Kaplana-Meiera dla zgonu z jakiejkolwiek przyczyny dla 4 kombinacji grup między pacjentami z i bez podwyższonego BUN/Cr zdefiniowanego jako BUN/Cr w najwyższym w porównaniu z najniższym kwartylem (zgodnie z poprzednimi badaniami) i tymi z i bez istotnej RD (eGFR< 45 mL/min/1,73 m2).4 Istotność statystyczną określono za pomocą testu log-rank. HR specyficzne dla poszczególnych warstw oraz 95% przedziały ufności (CI) uzyskano na podstawie modelowania proporcjonalnych zagrożeń dla poszczególnych warstw, a istotność interakcji oceniano formalnie w modelach zawierających warunki dla głównego efektu funkcji nerek, głównego efektu BUN/Cr oraz interakcji między tymi zmiennymi. Analizy statystyczne przeprowadzono przy użyciu programu Stata 12.0 (Statacorp, College Station, TX), a istotność statystyczną zdefiniowano jako 2-stronną wartość P <0,05, z wyjątkiem testów interakcji, gdzie istotność zdefiniowano jako wartość P <0,1.

Wyniki

Ogółem, 896 pacjentów spełniło kryteria włączenia. Trzydzieści jeden procent populacji (n=278) doświadczyło IRF podczas hospitalizacji ze średnią poprawą eGFR u tych pacjentów wynoszącą 43,7±27,2%. Pozostała część kohorty doświadczyła średniej poprawy eGFR od momentu przyjęcia do najwyższego eGFR podczas hospitalizacji wynoszącej jedynie 5,3±6,7%. Szczegółowy opis charakterystyki wyjściowej, wpływu leczenia i rokowania związanego z IRF został wcześniej opisany.13

Średni wyjściowy BUN/Cr w kohorcie wynosił 18,6±7,7 z medianą 17 i zakresem międzykwartylowym od 13,3 do 22,2. Podstawowe BUN/Cr wykazywało bardzo słabe korelacje zarówno z wyjściową kreatyniną w surowicy (r=0,071; P=0,03), jak i z eGFR (r=0,18; P<0,001). Charakterystyka wyjściowa pacjentów z i bez BUN/Cr ≥20 jest przedstawiona w Tabeli 1. Zwraca uwagę fakt, że pacjenci z podwyższonym BUN/Cr częściej byli rasy białej, byli starsi i mieli niedokrwienną przyczynę HF. Markery zatoru żylnego były bardziej rozpowszechnione u pacjentów z podwyższonym BUN/Cr, w tym podwyższone szyjne ciśnienie żylne i obecność obrzęku obwodowego. Ponadto grupa z podwyższonym BUN/Cr miała wiele wskaźników wyjściowych zgodnych z większą ciężkością choroby HF, w tym niższy wyjściowy eGFR, sód w surowicy, hemoglobinę i skurczowe ciśnienie krwi, a także wyższy peptyd natriuretyczny typu B.

W całej populacji BUN/Cr wzrósł średnio o 16,6±40,2% od momentu przyjęcia do wypisu (P<0,001). Co ciekawe, nie było istotnej różnicy w stopniu wzrostu BUN/Cr między pacjentami, którzy spełniali kryteria IRF przy wypisie w porównaniu z tymi, którzy ich nie spełniali (14,7±39,5% versus 17,0±40,3% wzrostu; P=0,50). Ten brak różnicy wydaje się być spowodowany głównie faktem, że pacjenci z IRF mieli stosunkowo większą poprawę w zakresie kreatyniny w surowicy (poprawa o 25,0%) w porównaniu z poprawą w zakresie BUN (poprawa o 13,8%), co ostatecznie doprowadziło do pogorszenia netto tego wskaźnika.

Baseline BUN/Cr and Post-Discharge Renal Function

Baseline BUN/Cr, RD, and Mortality

Czterdzieści cztery procent populacji zmarło podczas mediany obserwacji wynoszącej 2,6 roku. Poziom wyjściowy BUN/Cr był istotnie związany ze zwiększoną śmiertelnością w tej populacji (HR, 1,8 na 10 wzrostu; 95% CI, 1,6-2,0; P<0,001), związek, który utrzymywał się po skorygowaniu o wyjściowy eGFR (Tabela 3). Dostosowanie do charakterystyki linii podstawowej, przewlekłych schorzeń, stosowania leków i danych laboratoryjnych przy przyjęciu nie wyeliminowało niezależnego związku wzrostu BUN/Cr ze śmiertelnością (Tabela 3). Wstępny eGFR był również istotnie związany ze śmiertelnością (HR, 1,1 na 10 mL/min na 1,73 m2 spadku eGFR; 95% CI, 1,1-1,2; P<0,001), związek, który utrzymywał się po dostosowaniu do wyjściowego BUN/Cr (HR, 1.1 na 10 mL/min na 1,73 m2 spadku eGFR; 95% CI, 1,1-1,2; P<0,001) i charakterystyki linii podstawowej (HR, 1,1 na 10 mL/min na 1,73 m2 spadku eGFR; 95% CI, 1,0-1,1; P=0,017). Zgodnie z naszymi wcześniej opublikowanymi wynikami w innych populacjach, wystąpiła istotna modyfikacja efektu przez BUN/Cr na związek między eGFR a śmiertelnością (p interakcji dla zmiennych ciągłych =0,04).4 W szczególności, u pacjentów z BUN/Cr w górnym kwartylu, ryzyko zgonu związane z eGFR przy przyjęciu pozostało istotne (HR, 1,2 na 10 mL/min na 1,73 m2 spadku eGFR; 95% CI, 1,1-1,3; P<0,001). Jednak u pacjentów z BUN/Cr w dolnym kwartylu, eGFR nie był już związany ze śmiercią (HR, 1,0 na 10 mL/min na 1,73 m2 spadku eGFR; 95% CI, 0,97-1,1; P=0,25; p interakcja=0,029). Zgodnie z naszymi wcześniej opublikowanymi wynikami, ta modyfikacja efektu była wzmocniona przez dostosowanie do charakterystyki linii podstawowej, w tym wieku, płci, rasy, nadciśnienia tętniczego, choroby wieńcowej, peptydu natriuretycznego typu B, sodu w surowicy, skurczowego ciśnienia tętniczego, częstości akcji serca, dawki diuretyku pętlowego oraz stosowania inhibitora konwertazy angiotensyny lub blokera receptora angiotensyny (p interakcja dla zmiennych ciągłych=0,016). Podobne wyniki odnotowano po dychotomizacji eGFR na pacjentów z lub bez umiarkowanej do ciężkiej RD (eGFR ≤45 mL/min na 1,73 m2), gdzie ryzyko związane z RD było istotne u osób z BUN/Cr w górnym kwartylu (HR, 2.2; 95% CI, 1,6-3,1; P<0,001) i niewykrywalne u osób z BUN/Cr w dolnym kwartylu (HR, 1,2; 95% CI, 0,67-2,0; P=0,59; p interakcja =0,03) (Figura 2). Chociaż ryzyko zgonu związane z RD również różniło się pomiędzy osobami z BUN przy przyjęciu w górnym versus dolnym kwartylu (p interakcja=0.08), kiedy zarówno interakcja między BUN przy przyjęciu i RD, jak i interakcja między BUN/Cr przy przyjęciu i RD zostały zbadane w tym samym modelu, tylko interakcja między BUN/Cr i RD pozostała istotnie związana ze śmiertelnością (p interakcja BUN/Cr×RD=0,03; p interakcja BUN×RD=0,26).