W 1938 roku Douglas Aircraft Co. postanowił wyprodukować czterosilnikowy transport o rozmiarach około dwa razy większych niż DC-3. Opracowano pojedynczy DC-4E, który miał przewozić 42 pasażerów w dzień i 30 w nocy. DC-4E miał kompletne zaplecze sypialne, w tym prywatny pokój dla nowożeńców.
Okazał się zbyt drogi w utrzymaniu, więc linie lotnicze zgodziły się zawiesić prace rozwojowe na rzecz mniej skomplikowanego DC-4, który został wprowadzony do użytku komercyjnego dopiero w 1946 roku. Jego wojskową pochodną był transportowy C-54 „Skymaster”, zamówiony przez Siły Powietrzne Armii Stanów Zjednoczonych w 1942 roku.
Douglas zbudował 1 241 DC-4 i jego wojskowych odpowiedników, w tym R5D dla Marynarki Wojennej. W czasie wojny C-54 przelatywały nad surowym Północnym Atlantykiem milion mil miesięcznie – ponad 20 lotów w obie strony dziennie. Specjalny VC-54C, nazwany „Świętą Krową” przez korpus prasowy Białego Domu, stał się pierwszym samolotem prezydenckim, zamówionym dla Franklina D. Roosevelta.
Po II wojnie światowej komercyjne linie lotnicze wprowadziły do służby ponad 300 cywilnych transportów DC-4, te DC-4, wraz z C-54 przerobionymi do użytku cywilnego, przewiozły więcej pasażerów niż jakikolwiek inny transport czterosilnikowy. Niektóre z nich wciąż latały do 2014 roku.