Lęk u pacjenta stomatologicznego może utrudniać, opóźniać lub uniemożliwiać leczenie. Zaniepokojony pacjent może być trudny do leczenia i może nie reagować tak dobrze na leczenie, jak nie przestraszony, zrelaksowany pacjent. W przypadku niektórych pacjentów stomatologicznych konieczne może być podanie leków uspokajających, aby umożliwić przeprowadzenie leczenia.1,2 Dentysta ma do dyspozycji wiele leków, które zapewniają uspokojenie podczas leczenia stomatologicznego. Idealnie byłoby, gdyby pacjent wymagający sedacji podczas krótkiego zabiegu stomatologicznego (30-90 minut) otrzymał lek, który zapewnia sedację na ten czas i traci swoje działanie bardzo szybko po jego zakończeniu. Dwa leki, które mogą spełnić ten wymóg to triazolam (Halcion, Pfizer) i zaleplon (Sonata, Wyeth Laboratories). W tym artykule porównano triazolam i zaleplon z naciskiem na ich użyteczność jako leków uspokajających podczas leczenia stomatologicznego (Tabela 1).
| Tabela 1. Comparison of Triazolam and Zaleplon. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
TRIAZOLAM
Triazolam jest krótko działającym benzodiazepinowym lekiem uspokajającym/hipnotycznym działającym zwykle krócej niż 6 godzin.3. Należy do tej samej klasy leków
co diazepam, midazolam i lorazepam. Triazolam jest stosowany do świadomego uspokojenia w warunkach stomatologicznych, w krótkoterminowym leczeniu bezsenności oraz u osób doświadczających jet lag. Jest to lek z listy IV wg Controlled Substances Act o niskim lub umiarkowanym ryzyku uzależnienia. Zwykle stosowana dawka uspokajająca to 0,125 mg lub 0,25 mg na os (podawana doustnie). Lek ten nie jest dostępny w postaci dożylnej lub domięśniowej.
Triazolam powoduje depresję na wszystkich poziomach neuroaksji poprzez hamowanie receptorów neuroprzekaźników aktywowanych bezpośrednio przez aminokwas kwas gamma-aminomasłowy (GABA).4 Nie jest on rutynowo dawkowany zgodnie z obliczeniami masy ciała; zamiast tego triazolam jest podawany empirycznie jako dawka 0,125- lub 0,25-mg. Średnia skuteczna dawka wynosi 0,25 mg; jednak u osób w podeszłym wieku, pacjentów ze złożoną historią choroby i osób o małej masie ciała zaleca się dawkę 0,125 mg. Aby zminimalizować ryzyko wystąpienia działań niepożądanych, całkowita dawka triazolamu nie powinna przekraczać 0,5 mg przy każdym pojedynczym podaniu.
Enzymy jelitowe i mikrosomalne wątroby metabolizują triazolam. Rodzina enzymów cytochromu P450 jest głównym katalizatorem biotransformacji leku. Wyróżnia się 12 podgrup, z których najbardziej dominującą jest CYP3A. Triazolam jest początkowo metabolizowany przez katalizę hydroksylacji przez CYP3A i jest w dużym stopniu zależny od tego enzymu w procesie klirensu. Związek macierzysty jest przekształcany do alfa-hydroksytriazolamu, aktywnego metabolitu, który jest szybko sprzęgany z kwasem glukuronowym, co zapobiega znacznemu resztkowemu działaniu klinicznemu. Nieaktywne sprzężone metabolity glukuronidowe są wydalane z moczem, a niewielka ilość niezmetabolizowanego leku jest również wydalana.4,5 Ciężkie zaburzenia czynności wątroby powodują zmniejszenie metabolizmu triazolamu, potencjalnie zwiększając jego stężenie w osoczu. Okres półtrwania eliminacji z osocza wynosi od 1,5 do 5,5 godziny, a szczyt stężenia (1 do 6 ng/ml) występuje w ciągu 2 godzin od podania doustnego.4,5
Leki i substancje chemiczne, które wpływają na enzym CYP3A mogą zmieniać kliniczne działanie triazolamu. Antybiotyki makrolidowe, takie jak erytromycyna i klarytromycyna oraz cymetydyna (lek stosowany w leczeniu choroby wrzodowej dwunastnicy i żołądka) mogą powodować zwiększenie stężenia triazolamu w osoczu, a tym samym nasilenie jego działania klinicznego. Nelfinawir i rytonawir, inhibitory proteazy wirusowej stosowane w leczeniu ludzkiego wirusa niedoboru odporności, upośledzają klirens triazolamu i nasilają jego działanie kliniczne, w tym depresję oddechową.6-8 Środki przeciwgrzybicze, takie jak ketokonazol i itrakonazol, wydłużają czas działania wielu benzodiazepin, w tym triazolamu. Bloker kanału wapniowego mibefradil jest silnym inhibitorem CYP3A4, powodującym zwiększenie stężenia triazolamu w osoczu. Inne blokery kanału wapniowego mają zmienny wpływ na metabolizm triazolamu.9,10 Z kolei doustne środki antykoncepcyjne, inhibitory pompy protonowej i ranitydyna mogą powodować zwiększone działanie triazolamu, chociaż działanie to może nie być związane z hamowaniem CYP3A.11 Antybiotyk przeciwgruźliczy ryfampina oraz leki przeciwdrgawkowe karbamazepina i fenytoina zwiększają metabolizm benzodiazepin poprzez indukcję enzymatyczną, zmniejszając w ten sposób ich działanie.5
Stosowanie triazolamu może wpływać na rozwój płodu, zwłaszcza w pierwszym trymestrze. Lek przenika przez barierę łożyskową i został uwzględniony w rozwoju wad wrodzonych. Jest on przeciwwskazany w ciąży i jest sklasyfikowany jako lek kategorii x, w przypadku gdy badania wykazały nieprawidłowości u płodu lub istnieją dowody na ryzyko dla płodu, które przewyższa wszelkie korzyści.12,13 Nie jest zalecany do stosowania przez matki karmiące piersią ze względu na jego kumulację w mleku matki.13
Wykazano, że niektóre owoce tropikalne i soki (np. grejpfruty, mandarynki, limonki) wpływają na metabolizm leków. Wiele benzodiazepin wykazuje zwiększone stężenie w osoczu po spożyciu owoców takich jak grejpfruty, limonki lub owoce gwiaździste.14,15 Zahamowanie może dotyczyć jelitowej, ale nie wątrobowej aktywności enzymatycznej CYP3A i może nie powrócić do normy przez 2 do 3 dni.16 Sok grejpfrutowy może powodować 25% wzrost stężenia triazolamu w osoczu.13 Niektóre leki ziołowe o działaniu uspokajającym, takie jak kava, rumianek, waleriana i melatonina, mogą nasilać działanie uspokajające triazolamu. Ponieważ przeprowadzono niewiele badań dotyczących interakcji leków ziołowych, zaleca się ostrożność podczas podawania ziołowych leków uspokajających jednocześnie z triazolamem.17
Ponadto erytromycyna powoduje 46% wzrost stężenia triazolamu w osoczu.13
W dawkach stosowanych w celu uspokojenia, benzodiazepiny na ogół nie wpływają na oddychanie u zdrowych pacjentów. W rzeczywistości, w badaniu przeprowadzonym przez Skatruda stwierdzono, że dawka 2 do 4 mg triazolamu nie powodowała depresji dynamiki serca lub oddychania.6 W bardzo dużych dawkach lek ten może jednak powodować zmniejszenie napędu hipoksycznego, prowadząc do kwasicy oddechowej. U pacjentów z przewlekłą obturacyjną chorobą płuc triazolam może wywołać hipoksję lub narkozę dwutlenkiem węgla. Bezdech senny jest przeciwwskazaniem do sedacji triazolamem; może on zwiększać nasilenie epizodów bezdechu, powodując hipoksję, nadciśnienie płucne i zwiększone obciążenie komór serca.4
Triazolam powoduje amnezję anterograde. Pacjent poddany sedacji może nie pamiętać lub pamiętać w ograniczonym zakresie przebieg zabiegu stomatologicznego. Dla niektórych pacjentów stomatologicznych niewielka pamięć o leczeniu stomatologicznym jest pożądana, podczas gdy inni uważają ją za kłopotliwą. Pacjent, który czuje utratę kontroli nad sytuacją, może odczuwać zwiększony lęk i niepokój.18 Ponadto stosowanie triazolamu u dzieci nie zostało zatwierdzone przez FDA, ale było badane w tej grupie pacjentów.19-21
Dodatkowe działanie uspokajające etanolu i triazolamu może spowodować poważne obrzęki, depresję OUN i zgon.22 Pacjentów należy poinformować, aby unikali alkoholu podczas stosowania triazolamu. Zaburzenia funkcji poznawczych mogą wystąpić po podaniu triazolamu bez sedacji i mogą utrzymywać się do 6 godzin.23,24 Prowadzenie samochodu i inne tego typu czynności należy odłożyć do następnego dnia po sedacji.
Objawami przedawkowania triazolamu są senność, splątanie, zaburzenia koordynacji, niewyraźna mowa, drgawki i śpiączka.25 Przedawkowanie triazolamu leczy się flumazenilem (Romazicon, Roche Laboratories). Przedawkowanie triazolamu jest antagonizowane przez ten lek, który jest kongenerem benzodiazepiny działającym poprzez selektywne blokowanie miejsc wiązania benzodiazepin w ośrodkowym układzie nerwowym i w ten sposób łagodzącym ich działanie. Chociaż flumazenil jest dopuszczony do podawania dożylnego, badano inne drogi podawania, takie jak podjęzykowa, podśluzówkowa i donosowa.26-28 Inne etapy leczenia przedawkowania obejmują: monitorowanie czynności życiowych, płukanie żołądka, utrzymywanie drożności dróg oddechowych i podawanie płynów dożylnych. Jeśli stosowany jest flumazenil, należy go podawać stopniowo drogą dożylną w dawkach 0,2 mg przez 2-3 minuty, aż do ustąpienia objawów przedawkowania. Jeśli pacjent nie reaguje na dawkę kumulacyjną od 1 do 5 mg, to przedawkowanie nie jest wynikiem działania benzodiazepin. Flumazenil nie jest skuteczny, gdy przedawkowanie jest spowodowane barbituranami, trójpierścieniowymi lekami przeciwdepresyjnymi lub etanolem.
Podawanie triazolamu drogą podjęzykową może być korzystne dla stomatologa. Ta droga podania pozwala uniknąć metabolizmu pierwszego przejścia i może wywołać większy efekt anksjolityczny bez nasilenia działań niepożądanych.29 W celu uzyskania bardziej skutecznych i natychmiastowych rezultatów można poinstruować pacjentów, aby przyjmowali 0,25 mg podjęzykowo na noc, wieczorem przed zabiegiem stomatologicznym i ponownie 1 do 2 godzin przed wizytą. W dniu podania leku należy odwieźć pacjenta do gabinetu i z powrotem oraz zabronić mu prowadzenia samochodu lub obsługiwania urządzeń. Pacjent powinien zostać zapytany przez lekarza o objawy osłabienia, ból głowy, niewyraźne widzenie, zawroty głowy, nudności, wymioty, dyskomfort w nadbrzuszu, biegunkę, ból stawów, ból w klatce piersiowej lub nietrzymanie moczu. Mogą to być objawy zbliżającego się przedawkowania lub wrażliwości.
ZALEPLON
Zaleplon jest lekiem uspokajającym z klasy pirazolopirymidyn, a jego struktura chemiczna nie jest związana z benzodiazepinami, barbituranami ani innymi lekami hipnotycznymi.30 Został on dopuszczony do sprzedaży w Stanach Zjednoczonych w sierpniu 1999 roku. Zaleplon jest dostępny w kapsułkach o masie 5 i 10 mg. Zazwyczaj stosowana dawka doustnego uspokojenia wynosi 10 mg, ale u osób o małej masie ciała, osób w podeszłym wieku lub pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek można zastosować mniejszą dawkę 5 mg. Dawki przekraczające 20 mg nie są zalecane.
Podobnie jak benzodiazepiny, zaleplon działa na receptor kwasu gamma-aminomasłowego (GABA). W szczególności istnieją dowody na to, że preferencyjnie wiąże się on z receptorami omega-1 na podjednostce alfa kompleksu receptora GABA A w mózgu. Uważa się, że to właśnie nadaje zaleplonowi właściwości uspokajające. Jest on chemicznie i farmakologicznie spokrewniony z zolpidemem (Ambien) i zopiklonem (Imo-vane).31
Zaleplon jest lipofilny i szybko się wchłania, osiągając szczytowe stężenie w osoczu po około 1 godzinie od podania doustnego. Lek podlega rozległemu metabolizmowi pierwszego przejścia, a jego dostępność biologiczna po podaniu doustnym wynosi około 30% podanej dawki. Zaleplon jest metabolizowany przez wątrobę, a mniej niż 1% jest wydalany w postaci niezmienionej z moczem. Jest on równomiernie rozprowadzany w całej objętości krwi ze znaczną dystrybucją do tkanek pozanaczyniowych. Zaleplon jest głównie przekształcany do 5-okso-zaleplonu przez oksydazę aldehydową, a mniejszy odsetek jest metabolizowany przez cytochrom P450 (CYP) 3A4 do desetylzaleplonu i 5-okso-desetylzaleplonu. Te utlenione jednostki są przekształcane w glukuronidy i wydalane z moczem.32 Żaden z tych metabolitów nie jest aktywny farmakologicznie.
Okres półtrwania eliminacji zaleplonu z osocza wynosi jedną godzinę. Około 70% zmetabolizowanego zaleplonu znajduje się w moczu, a 17% w kale. Zaleplon jest preferowanym stomatologicznym lekiem uspokajającym ze względu na jego szybką eliminację i małą częstość występowania resztkowych działań niepożądanych po podaniu pojedynczej dawki. Pomimo stosunkowo małej dostępności biologicznej w jamie ustnej i znacznego metabolizmu przedukładowego, dawka 10 mg jest skuteczna ze względu na dużą siłę działania zaleplonu.33
Zaleplon jest przeciwwskazany u pacjentów ze znaną nadwrażliwością na ten lek. Powinien być stosowany z ostrożnością u pacjentów z depresją. Działanie może być nasilone po podaniu etanolu lub innych leków działających depresyjnie na ośrodkowy układ nerwowy, takich jak imiprymina i tiorydazyna. Ze względu na dużą lipofilność, wysokotłuszczowy posiłek przyjęty wraz z doustnym podaniem zaleplonu lub tuż przed nim wydłuża wchłanianie i w porównaniu z przyjęciem na czczo może spowodować zmniejszenie stężenia w osoczu o 35%, a następnie zmniejszenie jego działania.
Dawkę zaleplonu należy zmniejszyć do 5 mg u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby nie powinni być leczeni zaleplonem. U pacjentów z marskością wątroby klirens po podaniu doustnym był zmniejszony o 70% do 87%, co prowadziło do znacznego zwiększenia dostępności leku.30 Zaleplon nie został dobrze przebadany u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Mimo że tylko 1% zaleplonu jest wydalany z moczem w postaci niezmienionej, nie należy go podawać pacjentom z ciężką chorobą nerek.
Zaleplon jest sklasyfikowany jako lek z listy IV i wiąże się z czynnikiem ryzyka C w przypadku stosowania w ciąży. Lek nie powinien być stosowany u kobiet w ciąży bez uwzględnienia potencjalnego ryzyka dla płodu. Jego stosowanie u dzieci jest przeciwwskazane, ponieważ bezpieczeństwo stosowania nie zostało ustalone.
Inhibitory oksydazy aldehydowej i enzymów CYP3A4 mogą przedłużać działanie zaleplonu. Leki nasilające działanie CYP3A4, takie jak fenytoina, karbamazepina, fenobarbital i ryfampina, mogą zmniejszać jego działanie lub czynić go nieskutecznym. Jednoczesne stosowanie z erytromycyną lub ketokonazolem, lekami hamującymi CYP3A4, może powodować zwiększenie stężenia zaleplonu w osoczu o 34%.30 Cymetydyna hamuje CYP3A4 i oksydazę aldehydową i może powodować zwiększenie stężenia zaleplonu w osoczu o 85%.
Ryzyko wypadków drogowych wzrasta, gdy stosowane są leki uspokajające o dłuższych okresach półtrwania.34 Cztery godziny po podaniu zaleplonu zdolność osoby do prowadzenia samochodu nie ulega zmianie.35 Lek może jednak nadal wywierać negatywny wpływ na pamięć pacjenta.36 Zaleplon jest przepisywany do krótkotrwałego leczenia bezsenności. Podobnie jak w przypadku wszystkich leków hipnotycznych, jego stosowanie powinno być ograniczone do 7-10 dni.37-40
PROTOKOLE
Tabela 2. Suggested Protocol for Use of Triazolam or Zaleplon for Premedication of Anxious or Fearful Dental Patients.
(1) Pacjent musi zostać oceniony pod kątem zasadności zastosowania sedacji doustnej. Obejmuje to zebranie pełnego wywiadu lekarskiego, zbadanie wszystkich potencjalnych interakcji lekowych, konsultację z lekarzem pacjenta, jeśli dotyczy, oraz wyrażenie świadomej zgody. Należy określić zakres leczenia stomatologicznego.
(2) Odpowiedzialna osoba dorosła towarzysząca jest wyznaczona do podróży do i z gabinetu stomatologicznego w dniu sedacji.
(3) Pacjent przyjmuje przepisaną dawkę triazolamu lub zaleplonu na 30 do 60 minut przed rozpoczęciem leczenia stomatologicznego. Pacjenci są poinstruowani, aby nie jeść i nie pić (z wyjątkiem wody) przez 6 godzin przed sedacją.
(4) Po przyjęciu leku, podczas pobytu w gabinecie, pacjent jest monitorowany zarówno wizualnie jak i za pomocą pulsoksymetru. Pacjenci, którzy otrzymali leki doustne, nigdy nie są pozostawiani sami.
(5) Po zakończeniu leczenia, pacjenci otrzymują 6 uncji napoju bogatego w węglowodany, aby rozpocząć proces powrotu do zdrowia.
(6) Wszystkie instrukcje pooperacyjne są przekazywane zarówno pacjentowi, jak i osobie towarzyszącej.
(7) Po spełnieniu kryteriów wypisu, pacjent jest przekazywany pod opiekę osoby towarzyszącej w celu powrotu do domu. Po powrocie do domu osoba towarzysząca zostaje poinstruowana, aby zadzwonić do gabinetu stomatologicznego w celu potwierdzenia przybycia.
(8) Pacjent zostaje umówiony na wizytę kontrolną w ciągu 7 dni.
Zarówno triazolam, jak i zaleplon są odpowiednie do stosowania jako premedykacja u niespokojnych lub bojaźliwych pacjentów stomatologicznych. W obu przypadkach zalecany protokół użycia jest taki sam. Różnica pomiędzy triazolamem a zaleplonem polega na przewidywanym czasie leczenia, odpowiednio 2 godziny i 1 godzina. Protokół sedacji doustnej z użyciem któregokolwiek z tych leków opisano w Tabeli 2. Analgezja podtlenkiem azotu/tlenem może być stosowana w połączeniu z każdym z tych leków.
Przedoperacyjnie, wszyscy potencjalni pacjenci poddani sedacji doustnej muszą przejść dokładną ocenę historii choroby i stanu zdrowia. Ocena ta obejmuje ocenę potencjalnych interakcji leków, konsultację z lekarzem pacjenta oraz uzyskanie świadomej zgody na wszystkie planowane zabiegi. Ponieważ wszyscy pacjenci, niezależnie od stosowanych leków, muszą zostać przewiezieni do i z gabinetu na wizytę sedacyjną, należy wyznaczyć odpowiedzialną osobę dorosłą towarzyszącą im w podróży. Po zabiegu, wszyscy pacjenci muszą spełnić kryteria wypisu przed zwolnieniem z gabinetu stomatologicznego. Kryteria zwolnienia mogą obejmować takie czynniki jak orientacja pacjenta w czasie/miejscu/lokalizacji, czujność, zdolność do poruszania się i adekwatność odpowiedzi słownych.41
Kwestie prawne
WNIOSKI
Oba triazolam i zaleplon są krótko działającymi lekami uspokajającymi, które są bezpieczne w stosowaniu w opisanych zalecanych dawkach. Zaleplon jest lekiem nowszym (1999) i nie był tak dobrze przebadany jak triazolam. Podsumowanie charakterystyki każdego z leków przedstawiono w tabeli 1. Ryzyko wystąpienia działań niepożądanych jest niewielkie przy zalecanym stosowaniu. Żaden z leków nie ma istotnych klinicznie aktywnych metabolitów. Działanie triazolamu i zaleplonu może być modyfikowane przez równoczesne stosowanie innych leków, pokarmów lub leków ziołowych. Praktyczne zastosowanie jednego leku zamiast drugiego może być uzależnione od czasu trwania zabiegu lub wizyty. Triazolam może być bardziej odpowiedni w przypadku wizyt trwających do 2 godzin, natomiast zaleplon może być lepiej dostosowany do stosowania w krótkich wizytach trwających do 1 godziny.
Modyfikacja protokołu wymienionego w tabeli 2 polega na podaniu pacjentowi dawki w porze snu wieczorem przed wizytą, a następnie kolejnej dawki na 1 godzinę przed planowaną wizytą. Pacjent jest zawsze wożony na wizytę i z powrotem.
Ponieważ nie przeprowadzono badań kinetycznych badających wielokrotne, przyrostowe (miareczkowanie) stosowanie tych leków, należy zachować ostrożność w przypadku konieczności podania dodatkowych dawek śródoperacyjnych.
Dentyści powinni zapoznać się z zalecanymi przez ADA wymaganiami dotyczącymi nauczania doustnej sedacji świadomej, jak również z wymaganiami ich własnej państwowej rady stomatologicznej.
1. Dionne R. Oral sedation. Compend Contin Educ Dent. 1998;19:868-870.
2. Dionne RA, Kaneko Y. Przezwyciężanie bólu i lęku w stomatologii. In: Dionne RA, Phero JC, Becker DE, eds. Management of Pain and Anxiety in the Dental Office. Philadelphia, Pa: WB Saunders; 2002:3-5.
3. Flanagan DF. Oral triazolam sedation in implant dentistry. J Oral Implantol. 2004; 30(2):93-97.
4. Hobbs WR, Rall TW, Verdoon TA. Hypnotics and sedatives; ethanol. In: Goodman and Gilman’s The Pharmacologic Basis of Therapeutics. 9th ed. New York, NY: McGraw-Hill; 1996:362-373.
5. Nissen D, ed. Mosby’s Drug Consult. St. Louis, Mo: Mosby Inc; 2003:3171-3174.
6.Skatrud JB, Begle RL, Busch MA. Ventilatory effects of single, high-dose triazolam in awake human subjects. Clin Pharmacol Ther. 1998;44:684-689.
7. Greenblatt DJ, von Moltke LL, Harmatz JS, et al. Differential impairment of triazolam and zolpidem clearance by ritonavir. J Aquir Immune Deficyt Syndr. 2000;24:129-136.
8. Bardsley-Elliot A, Plosker GL. Nelfinavir: an update on its use in HIV infection. Drugs. 2000;59:581-620.
9. Yuan R, Flockhart DA, Balian JD. Pharmacokinetic and pharmacodynamic consequences of metabolism-based drug interactions with alprazolam, midazolam and triazolam. J Clin Pharmacol. 1999;39:1109-1125.
10. Backman JT, Wang JS, Wen X, et al. Mibefradil but not isradipine substantially elevates the plasma concentrations of the CYP3A4 substrate triazolam. Clin Pharmacol Ther. 1999;66:401-407.
11. Takahashi H, Yoshimoto M, Higuchi H, et al. Different effects of L-type and T-type calcium channel blockers on the hypnotic potency of triazolam and zolpidem in rats. Eur Neuropsychopharmacol. 1999;9:317-321.
12. Arky R, ed. Physicians Desk Reference. Montvale, NJ: Medical Economics Press; 2002:2490-2493.
13. Ulotka dołączona do opakowania tabletek triazolamu marki Halcion. Kalamazoo, Michigan: Pharmacia & Upjohn Company; styczeń 2003. Dostępne pod adresem: http://www.pfizer.com/download/uspi_halcion.pdf. Dostęp 17 marca 2005 r.
14. Bailey DG, Dresser GK. Interactions between grapefruit juice and cardiovascular drugs. Am J Cardiovasc Drugs. 2004;4:281-297.
15. Bailey DG, Dresser GK, Bend JR. Bergamottin, lime juice and red wine as inhibitors of cytochrome P450 3A4 activity: comparison with grapefruit juice. Clin Pharmacol Ther. 2003;73:529-537.
16. Greenblatt DJ, von Moltke LL, Harmatz JS, et al. Time course of recovery of cytochrome P450 3A function after single doses of grapefruit juice. Cin Pharmacol Ther. 2003;74:121-129.
17. Dresser GK, Bailey DG. A basic conceptual and practical overview of interactions with highly prescribed drugs. Can J Clin Pharmacol. 2002;9:191-198.
18. Pawlicki RE. Psychlogical/behavioral techniques in managing pain and anxiety in the dental patient. Anesth Prog. 1991;38:120-127.
19. Raadal M, Coldwell SE, Kaakko T, et al. A randomized clinical trial of triazolam in 3- to 5-year-olds. J Dent Res. 1999;78:1197-1203.
20. Tweedy CM, Milgrom P, Kharasch ED, et al. Pharmacokinetics and clinical effects of sublingual triazolam in pediatric dental patients. J Clin Psychopharmacol. 2001;21:268-272.
21. Karl HW, Milgrom P, Domoto P, et al. Pharmacokinetics of oral triazolam in children. J Clin Psychopharmacol. 1997;17:169-172.
22. Holdstock L, de Wit H. Individual differences in subjective responses to ethanol and triazolam. Behav Pharmacol. 1999;10:283-295.
23. Hayakawa T, Uchiyama M, Urata J. Effects of a small dose of triazolam on P300. Psychiatry Clin Neurosci. 1999;53:185-187.
24. Matear DW, Clarke D. Considerations for the use of oral sedation in the institutionalized geriatric patient during dental intervention: a review of the literature. Spec Care Dentist. 1999;19:56-63.
25. Wynn RL, Bergman SA. Reported adverse effects and drug interactions of triazolam (Halcion). Gen Dent. 2004;52:378-381.
26. Scheepers LD, Montgomery CJ, Kinahan AM, et al. Plasma concentrations of flumazenil following intranasal administration in children. Can J Anaesth. 2000;47:120-124.
27. Heniff MS, Moore GP, Trout A, et al. Comparison of routes of flumazenil administration to reverse midazolam-induced respiratory depression in a canine model. Acad Emerg Med. 1997;4:1115-1118.
28. Oliver FM, Sweatman TW, Unkel JH, et al. Comparative pharmacokinetics of submucosal vs. intravenous flumazenil (Romazicon) in an animal model. Pediatr Dent. 2000;22:489-493.
29. Berthold CW, Dionne RA, Corey SE. Comparison of sublingually and orally administered triazolam for premedication before oral surgery. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod. 1997;84:119-124.
30. Nissen D, ed. Mosby’s Drug Consult. St. Louis, Mo: Mosby Inc; 2003:3290-3295.
31. Wang JS, DeVane CL. Pharmacodynamics and drug interactions of the sedative hypnotics. Psychopharmacol Bull. 2003;37(Winter):10-29.
32. Horstkotter C, Schepmann D, Blaschke G. Separation and identification of zaleplon metabolites in human urine using capillary electrophoresis with laser-induced fluorescence detection and liquid chromatography-mass spectrometry. J Chromatogr A. 2003;1014:71-81.
33. Drover DR. Comparative pharmacokinetics and pharmacodynamics of short-acting hypnosedatives: zaleplon, zolpidem and zopiclone. Clin Pharmacokinet. 2004;43:227-238.
34. Vermeeren A. Residual effects of hypnotics: epidemiology and clinical implications. CNS Drugs. 2004;18:297-328.
35. Verster JC, Veldhuijzen DS, Volkerts ER. Residual effects of sleep medication on driving ability. Sleep Med Rev. 2004;8:309-325.
36. Whitmore JN, Fischer JR, Barton EC, Storm WF. Performance following a sudden awakening from daytime nappy induced by zaleplon. Aviat Space Environ Med. 2004;75:29-36.
37. Beaumont M, Batejat D, Coste O, et al. Effects of zolpidem and zaleplon on sleep, respiratory patterns and performance at a simulated altitude of 4,000 m. Neuropsychobiology. 2004;49:154-162.
38. Ancoli-Israel S, Walsh JK, Mangano RM, Fujimori M. Zaleplon, a novel nonbenzodiazepine hypnotic, effectively treats insomnia in elderly patients without causing rebound effects. Prim Care Companion J Clin Psychiatry. 1999;1:114-120.
39. Wiegand MH. Internist (Berl). 2003;44:1187-1192. (W języku niemieckim.)
40. Sabbatini M, Crispo A, Pisani A, et al. Zaleplon improves sleep quality in maintenance hemodialysis patients. Nephron Clin Pract. 2003:94:c99-103.
41. Feck AS, Goodchild JH. Rehabilitation of a fearful dental patient with oral sedation: utilizing the incremental oral administration technique. Gen Dent. 2005;53:22-26
42. ADA Positions & Statements. The Use Of Conscious Sedation, Deep Sedation, and General Anesthesia In Dentistry. Przyjęte przez Izbę Delegatów American Dental Association, październik 1999. Dostępne pod adresem: http://www.ada.org/prof/resources/positions/statements/useof.asp. Dostęp 8 marca 2005 r.
43. ADA Positions & Statements. Guidelines For Teaching the Comprehensive Control of Anxiety and Pain in Dentistry (Wytyczne dotyczące nauczania kompleksowej kontroli lęku i bólu w stomatologii). Przyjęte przez American Dental Associat
.