Wilson zwyciężył w wyborach w 1916 roku, stając się pierwszym demokratą, który wygrał drugą kadencję z rzędu od czasów Andrew Jacksona. Jego niewielkie zwycięstwo 277 do 254 głosów elektorskich nad Charlesem Evansem Hughesem, nominatem zjednoczonych i odradzających się republikanów, było wielkim wyczynem politycznym. Hasło kampanii „Uchronił nas przed wojną” pomogło, ale krajowe osiągnięcia Wilsona w kwestiach postępowych i pracowniczych odegrały największą rolę w osiągnięciu zdrowego pluralizmu w głosowaniu powszechnym i niewielkiego marginesu wyborczego.
Po zapewnieniu sobie reelekcji Wilson rozpoczął w grudniu 1916 r. i styczniu 1917 r. ofensywę pokojową, której celem było zakończenie wojny światowej. Najpierw wystosował publiczny apel dyplomatyczny do państw walczących o określenie warunków pokoju i przyjęcie amerykańskiej mediacji, a następnie 22 stycznia wygłosił poruszające przemówienie, w którym wezwał do „pokoju bez zwycięstwa” i zobowiązał się do utworzenia ligi narodów w celu zapobieżenia przyszłym wojnom.
Niestety, Niemcy zniweczyły wysiłki pokojowe Wilsona, wypuszczając 1 lutego swoje łodzie podwodne. Przez następne dwa miesiące Wilson zastanawiał się, jak zareagować. Opinia publiczna pozostawała podzielona i niepewna, nawet po opublikowaniu Telegramu Zimmermanna, tajnego komunikatu niemieckiego sekretarza spraw zagranicznych, który oferował Meksykowi Teksas, Nowy Meksyk i Arizonę w zamian za przystąpienie do wojny przeciwko Stanom Zjednoczonym. Wilson w końcu zdecydował się na interwencję, głównie dlatego, że nie widział innego wyjścia i miał nadzieję wykorzystać amerykańską wojowniczość jako środek do zbudowania sprawiedliwego, trwałego pokoju. 2 kwietnia 1917 roku udał się do Kongresu, by poprosić o wypowiedzenie wojny, aby Stany Zjednoczone mogły dążyć do spełnienia jego nakazu, że „świat musi stać się bezpieczny dla demokracji.”
Wilson okazał się zaskakująco skutecznym prezydentem wojennym. Zdając sobie sprawę z tego, na czym się nie znał, przekazał decyzje wojskowe zawodowym żołnierzom, zwłaszcza gen. Johnowi J. Pershingowi, który dowodził Amerykańskimi Siłami Ekspedycyjnymi we Francji, a mobilizację gospodarczą takim ludziom jak Bernard Baruch, William Gibbs McAdoo i Herbert Hoover. Staranne planowanie zapewniło również sukces Selective Service Act (patrz Selective Service Acts), który stał się obowiązującym prawem w maju. Pomogło to zwiększyć siłę sił zbrojnych do pięciu milionów mężczyzn i kobiet, z których dwa miliony dotarły do Francji przed końcem wojny. Impuls, jaki dały aliantom amerykańskie pieniądze, zaopatrzenie i siła robocza, przechylił szalę na niekorzyść Niemców, którzy zażądali pokoju i złożyli broń wraz z rozejmem z 11 listopada 1918 r.
Mniej radosna strona delegowania przez Wilsona zadań wojennych pojawiła się w domu, gdzie niektórzy członkowie jego gabinetu, a zwłaszcza prokurator generalny USA A. Mitchell Palmer, brutalnie tłumili głosy sprzeciwu. Nadgorliwe ściganie grup radykalnych, cudzoziemców i dysydentów zarówno w czasie wojny, jak i w okresie czerwonego strachu w latach 1919-20 było uzasadniane względami bezpieczeństwa narodowego, ale zostało potępione przez libertarian i ostatecznie zdyskredytowane. Dyplomacja była jedynym zadaniem, które Wilson zachował dla siebie. Przejął inicjatywę w kwestii celów wojennych przemówieniem „Czternaście punktów” z 8 stycznia 1918 roku, w którym obiecał liberalny, bezkarny pokój i Ligę Narodów. Zdeterminowany, by dotrzymać tych obietnic, Wilson podjął kontrowersyjną decyzję, by osobiście udać się na konferencję pokojową w Paryżu, gdzie spędził siedem miesięcy na męczących, często zajadłych negocjacjach z Brytyjczykami, Francuzami i Włochami. Ostateczny produkt – Traktat Wersalski – został podpisany 28 czerwca 1919 roku. Warunki finansowe i terytorialne traktatu poważnie naruszyły cele Wilsona, ale zostały one zrównoważone przez włączenie do niego Porozumienia Ligi Narodów, które, jak wierzył, skoryguje różnice międzynarodowe i utrzyma pokój.
Wilson powrócił z konferencji pokojowej wyczerpany i w słabnącym zdrowiu, w nie najlepszej formie, aby stawić czoła największej walce w swojej karierze. Republikańscy senatorowie, z Henrym Cabotem Lodge’em na czele, dążyli albo do odrzucenia traktatu, albo do dołączenia zastrzeżeń, które poważnie ograniczyłyby zobowiązania Ameryki wobec Ligi Narodów. Po dwóch miesiącach frustrujących rozmów z senatorami, we wrześniu 1919 roku Wilson przedstawił swoją sprawę ludziom w nadziei, że uda mu się ukształtować opinię publiczną w tej ważnej kwestii. Jako mistrz języka angielskiego i publicznego oratorstwa, rzucił się w wir podróży po kraju, wygłaszając 39 przemówień w ciągu trzech tygodni.
Przeciążenie, zarówno psychiczne jak i fizyczne, było dla niego zbyt duże. 25 września był bliski załamania, po którym jego lekarz odwołał resztę tournee i popędził go z powrotem do Waszyngtonu. 2 października 1919 r. Wilson doznał rozległego udaru mózgu, który pozostawił go częściowo sparaliżowanego po lewej stronie. Jego zdolności intelektualne nie zostały naruszone, ale jego równowaga emocjonalna i osąd były poważnie zaburzone.
To był najgorszy kryzys prezydenckiej niepełnosprawności w historii USA i źle się z nim obchodzono. Nikt poważnie nie sugerował, że Wilson powinien podać się do dymisji. Jego żona, Edith, kontrolowała dostęp do niego, podejmowała decyzje w sposób domyślny i zaprojektowała tuszowanie jego stanu zdrowia, które obejmowało wprowadzające w błąd optymistyczne raporty jego lekarzy. Chociaż stopniowo odzyskiwał zdrowie po najgorszych skutkach udaru, Wilson nigdy już nie funkcjonował w pełni jako prezydent.
Traktat pokojowy poniósł klęskę w Senacie, co było konsekwencją sztywności Wilsona spowodowanej udarem. Zażądał on od senatorów demokratycznych, aby odrzucili wszelkie próby kompromisu z Lodge’em i republikanami. Dwukrotnie, 19 listopada 1919 roku i 19 marca 1920 roku, traktat wersalski nie uzyskał dwóch trzecich głosów koniecznych do ratyfikacji. Później, pod rządami Warrena G. Hardinga, republikańskiego następcy Wilsona, Stany Zjednoczone zawarły odrębny pokój z Niemcami, co według Wilsona „byłoby niewymowną plamą na waleczności i honorze Stanów Zjednoczonych”. Stany Zjednoczone nigdy nie przystąpiły do Ligi Narodów.
W wyborach w 1920 roku Wilson wzywał do „wielkiego i uroczystego referendum” w sprawie traktatu i Ligi Narodów i fantazjował o samodzielnym kandydowaniu w tej sprawie. Edith Wilson i jego najbliżsi przyjaciele po cichu odrzucili te pomysły. Zamiast tego Demokraci nominowali Jamesa M. Coxa, gubernatora Ohio, powołując się na jego brak powiązań z Wilsonem, chociaż lojalny wobec administracji asystent sekretarza marynarki Franklin D. Roosevelt otrzymał nominację na wiceprezydenta. Wybory stały się jednak referendum w sprawie Wilsona, gdyż Harding nawoływał do powrotu do „normalności” i obarczał winą za wszystkie problemy kraju człowieka w Białym Domu. Republikanie odnieśli zdecydowane zwycięstwo, które zinterpretowali jako mandat do odwrócenia postępowej polityki Wilsona w kraju i jego internacjonalizmu za granicą.