Discussion
Na rynku dostępnych jest wiele leków przeciwnadciśnieniowych. Każdy z tych leków stosowany samodzielnie jako monoterapia jest skuteczny tylko u 40%-60% pacjentów z nadciśnieniem tętniczym.7 W kilku badaniach wykazano, że leczenie skojarzone z użyciem leków przeciwnadciśnieniowych z dwóch różnych klas jest przydatne i obiecujące w kontrolowaniu ciśnienia tętniczego u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym.89 Blokery kanału wapniowego i inhibitory ACE w połączeniu obniżają ciśnienie tętnicze bardziej niż każdy z tych leków osobno.5 W obecnym badaniu zaobserwowano skuteczniejsze obniżenie ciśnienia tętniczego do wartości docelowej przy zastosowaniu amlodypiny i lisinoprilu w połączeniu. Singeret al wykazali większy efekt obniżenia ciśnienia tętniczego w przypadku połączenia nifedypiny i kaptoprilu.5 Stwierdzili oni jednak, że efekt takiego połączenia był krótkotrwały. Podobne obserwacje poczyniono również w małej grupie pacjentów, u których stosowano połączenie kaptoprilu i nifedypiny.10
Chociaż połączenie to było skuteczniejsze w obniżaniu ciśnienia tętniczego niż monoterapia, do odpowiedniej kontroli ciśnienia tętniczego konieczne było częste dawkowanie.11 W obecnym badaniu połączenie długo działających leków z dwóch klas, a mianowicie amlodypiny i lisinoprilu, obniżało ciśnienie tętnicze bardziej niż którykolwiek z tych leków osobno, nawet po 24 godzinach od podania. To wyraźnie pokazuje, że kombinacja ma wyraźny dodatkowy i długotrwały wpływ na ciśnienie krwi.
W obecnym badaniu, pod koniec fazy leczenia lisinoprilem, 72% pacjentów osiągnęło spadek DBP do wartości docelowej, a z amlodipiną można to było osiągnąć u 71% pacjentów.
Kombinacja dwóch leków, niezależnie od ich kolejności, obniżyła ciśnienie krwi do wartości docelowej u 100% pacjentów. Być może najbardziej skutecznym i atrakcyjnym koncepcyjnie podejściem w leczeniu pacjentów, u których monoterapia inhibitorem ACE lub blokerem kanału wapniowego zawodzi, jest połączenie tych dwóch leków, blokując w ten sposób główne mechanizmy wazokonstrykcyjne.12 Skuteczność blokera kanału wapniowego zwiększa jednoczesne stosowanie inhibitora ACE, metyldopy lub β-blokera.13
Do 90% pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym nadciśnieniem tętniczym stosuje się inhibitor ACE w połączeniu z blokerem kanału wapniowego, blokerem receptorów α-adrenergicznych lub lekiem moczopędnym.14
Samoistne nadciśnienie skurczowe jest czynnikiem ryzyka zachorowalności i śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych, niezależnym od podwyższonego ciśnienia rozkurczowego. Powikłania te obejmują chorobę wieńcową, udar mózgu i niewydolność serca.15 Podwyższone SBP prowadzi do zwiększenia zużycia tlenu przez mięsień sercowy, co zwiększa ryzyko wystąpienia ostrego incydentu wieńcowego, obniżenie SBP może być zatem korzystne, zwłaszcza u osób z nadciśnieniem tętniczym i chorobą niedokrwienną serca.16 W niniejszym badaniu korzystne będzie obniżenie SBP za pomocą połączenia amlodypiny i lisinoprilu. W podwójnie zaślepionym badaniu kontrolowanym placebo wykazano, że podanie 2 mg i 4 mg nowego antagonisty wapnia, lacydypiny, spowodowało znaczne zmniejszenie zmienności SBP i zapewniło odpowiednią kontrolę nadciśnienia tętniczego.17 Mechanizm addytywnego działania tych dwóch klas leków zastosowanych w obecnym badaniu nie jest jasny. Dihydropirydyny, takie jak nifedypina, powodują ostrą natriurezę i diurezę18 , co skutkuje długotrwałą utratą sodu i wody.19 Efekt ten prawdopodobnie występuje również w przypadku amlodypiny.20 Utrata sodu i wody prowadzi do aktywacji układu renina-angiotensyna-aldosteron, po leczeniu dihydropirydynowymi antagonistami wapnia, co odzwierciedla wzrost stężenia krążącego angiotensyny II. Te efekty prawdopodobnie częściowo kompensują działanie obniżające ciśnienie tętnicze krwi dihydropirydyn.20 Dodanie inhibitora ACE blokuje wzrost aktywności angiotensyny II i w ten sposób potęguje działanie blokerów kanału wapniowego na ciśnienie tętnicze krwi. Inhibitory ACE mogą również nasilać działanie dihydropirydyn poprzez buforowanie pośredniczonego przez odruch baroreceptorowy wzrostu częstości akcji serca wtórnego do rozszerzenia naczyń spowodowanego blokerami kanałów wapniowych lub poprzez pośrednie hamowanie współczulnego układu nerwowego.1 Amlodipina i lisinopril w monoterapii powodowały podobny spadek ciśnienia krwi w naszym badaniu, ale większy efekt obniżenia ciśnienia krwi zaobserwowano przy stosowaniu kombinacji tych dwóch leków. Morgan i Anderson odnotowali większy efekt obniżenia ciśnienia krwi przy połączeniu małych dawek enalaprilu i felodypiny.6
Krótko działające dihydropirydyny są znane z wywoływania odruchowej tachykardii. W obecnym badaniu monoterapia amlodypiną nie powodowała tachykardii, szczególnie w pozycji stojącej. Inhibitor ACE, kaptopril, w połączeniu z nifedypiną skutecznie blokował tachykardię wywołaną przez nifedypinę.10 Nie stwierdziliśmy istotnej zmiany częstości akcji serca, co sugeruje, że podczas leczenia amlodypiną nie dochodzi do istotnej stymulacji współczulnego układu nerwowego. Cappuccioet al również zgłosił podobne wyniki z 5 mg amlodypiny w swoim badaniu.20
Jedną z zalet terapii skojarzonej jest to, że istnieje efekt addytywny na ciśnienie krwi, dzięki czemu można podawać niższe dawki obu leków, łagodząc działania niepożądane. Stwierdziliśmy, że częstość występowania zarówno obrzęku stóp, jak i kaszlu była mniejsza podczas terapii skojarzonej niż w przypadku stosowania któregokolwiek z leków oddzielnie. Ostatnio do użytku klinicznego dopuszczono preparat łączony zawierający amlodypinę i benazapril. Stwierdzono, że to połączenie jest skuteczniejsze niż pojedyncza monoterapia, przy znacznie mniejszej ogólnej liczbie działań niepożądanych, zwłaszcza bólu głowy i obrzęku.21 W badaniu zależności dawka-odpowiedź u 707 pacjentów stosowano enalapryl i felodypinę osobno i w skojarzeniu, a połączenie wiązało się z mniejszym obrzękiem obwodowym niż stosowanie samej felodypiny.22 Podobnie obrzęk kostek związany z leczeniem nifedypiną ustąpił u trzech z czterech pacjentów po dodaniu kaptoprilu.2324 W innym badaniu częstość występowania obrzęku kostek była istotnie większa w przypadku monoterapii felodypiną w porównaniu z leczeniem skojarzonym felodypiną i enalaprilem.6
Połączenie inhibitorów ACE z blokerami kanału wapniowego może zapewnić inne szczególne wartości.25 Istnieją dowody, że odruchowa tachykardia związana z grupą dihydropirydyny jest korygowana przez wpływ przywspółczulny2627 , a obrzęki obwodowe są korygowane przez działanie postkapilarne lub rozszerzające naczynia żylne dodanego inhibitora konwertazy.24
Duża większość obecnie sprzedawanych preparatów zawiera diuretyk tiazydowy lub β-bloker z blokerem kanału wapniowego. Wyniki badań z bardziej nowatorskimi połączeniami, takimi jak inhibitory ACE i blokery kanału wapniowego, pozwolą na opracowanie schematu, który będzie bardziej skuteczny przy minimalnych działaniach niepożądanych.
.