Chociaż był nominowany do Oscara za rolę gościa na kolacji dysfunkcyjnej pary Elizabeth Taylor i Richarda Burtona w klasyku filmowym „Kto się boi Virginii Woolf” (1966), George Segal odniósł swój największy sukces jako aktor komediowy, obdarzony błyskotliwym dowcipem i czarującym wdziękiem. W latach 70-tych Segal był aktorem filmowym z listy A, dzięki serii komedii, w których wystąpił z Robertem Redfordem w „Gorącym kamieniu” (1972), Barbrą Streisand w „Sowie i kocie” (1970) i Jane Fondą w „Zabawie z Dickiem i Jane” (1976), jednak Segal nie był w stanie utrzymać wysokiego profilu filmowego swoich partnerów w następnej dekadzie. Zamiast tego na kilka lat znalazł swoją niszę w filmach telewizyjnych, po czym powrócił do roli „taty” w komediach nowej generacji, takich jak „Look Who’s Talking” (1989) i „The Cable Guy” (1996). Młodsze pokolenia, jednak, były najbardziej zaznajomieni z Segal przez popularnego sitcomu biurowego „Just Shoot Me” (NBC, 1997-2003), który zarobił Segal kilka nominacji do Złotego Globu i utrzymał go w oczach opinii publicznej z bieżących występów jako self-aggrandizing, ale szybki dowcipny, uroczy typów wykonawczych.
Segal urodził się 13 lutego 1932, i wychował się w Nowym Jorku na przedmieściach Long Island, gdzie, jako dziecko, zabawiał sąsiadów z pokazów magii i występów muzycznych. Podczas nauki w Haverford College w pobliżu Filadelfii, PA, utalentowany banjoista założył zespół ragtime’owy „Bruno Lynch and His Imperial Jazz Band” – używając Lyncha jako pseudonimu – z którym grał zawodowo. Po odbyciu służby wojskowej w armii amerykańskiej i ukończeniu Columbia University na wydziale dramatycznym, Segal ostatecznie znalazł się na stanowisku sprzątacza toalet w nowojorskim Circle in the Square Theatre w czasach jego świetności. Zrobiłby wszystko, aby spełnić swoje aktorskie marzenie. Również w tym teatrze przygotowywał się do roli w „La Ronde”, której nigdy nie udało mu się zagrać, ale w 1955 roku zadebiutował na nowojorskiej scenie w „Don Juanie” Moliere’a, a rok później powrócił do teatru, by zagrać w historycznej produkcji „The Iceman Cometh” Eugene’a O’Neilla, pod kierownictwem Jose Quintero, która zapoczątkowała karierę Jasona Robardsa. Segal dostał pracę w „Antoniuszu i Kleopatrze” na Nowojorskim Festiwalu Szekspirowskim oraz w off-Broadwayowskim wznowieniu „Zostaw to Jane” Jerome’a Kerna, zanim odniósł sukces w „The Premise”, długoletniej improwizowanej rewii, która zapoznała go z pisarzem komiksów, Buckiem Henrym.
W 1961 roku Segal pojawił się w nowojorskiej produkcji scenicznej „Gideon” Paddy’ego Chayefsky’ego i zadebiutował w filmie „Młodzi lekarze” (1961), wkrótce potem podpisał umowę z Columbia Pictures, która znacznie podniosła jego rangę. Po niewielkich rolach żołnierza w klasyku II wojny światowej „Najdłuższym dniu” (1962) i sequelu „Młodych lekarzy”, „Nowych stażystach” (1964), Segal zagrał większą rolę drugoplanową w zagmatwanym westernie „Zaproszenie na rewolwer” (1964) i zwrócił na siebie większą uwagę jako zrozpaczony nowożeńcy w „Statku głupców” (1965) Stanleya Kramera. Ale to opowieść o jeńcach wojennych z czasów II wojny światowej, „King Rat” (1965), zapewniła Segalowi prawdziwy przełom jako antybohaterowi oszustowi, który skutecznie manipuluje skromnymi dobrami i charakterami swoich współwięźniów, z których większość ma wyższy stopień wojskowy. W „The Knack” (1964) Segal po raz pierwszy związał się z reżyserem Mike’em Nicholsem, który dwa lata później wyreżyserował jego nominowaną do Oscara drugoplanową rolę w „Kto się boi Virginii Woolf?” (1966). (1966). Segal znalazł się na szczycie hollywoodzkiej listy A dzięki ambitnej roli młodego profesora i połowy małżeństwa zaproszonego na kolację do dysfunkcyjnego domu starszego profesora (Richard Burton) i jego żony (Elizabeth Taylor) w adaptacji Edwarda Albee. Mając kolejną możliwość pokazania swoich umiejętności u wielkich amerykańskich dramaturgów, Segal wystąpił jako Biff w „Śmierci komiwojażera” Arthura Millera (CBS, 1966).
W „The Quiller Memorandum” (1966), nietypowym filmie szpiegowskim, Segal przeszedł przez całą akcję, nawet nie używając broni; jego powietrze oderwania podkreśla samotność tajnego agenta i brak relaksu. Segal rozszerzył swój zakres działania na telewizję, gdzie został obsadzony jako zbiegły skazaniec Glen Griffin w „The Desperate Hours” (ABC, 1967), gangster w „The St. Valentine’s Day Massacre” (1967) i George w „Of Mice and Men” (ABC, 1968). Przesunięcie aktora w stronę komedii rozpoczęło się, gdy wystąpił w proto-„Big Chill” komedii Sidneya Lumeta „Bye, Bye, Braverman” (1968), po czym polował na mizoginicznego Roda Steigera w „No Way to Treat a Lady” (1968) i zagrał rozgoryczonego żydowskiego syna w kultowym komediowym klasyku Carla Reinera „Gdzie jest Poppa?”. (1970). Rozszerzając swój zakres o role romantyczne, Segal wystąpił naprzeciwko Evy Marie Saint w filmie „Loving” (1970) oraz jako książkowy współlokator aspirującej rozrywkowej prostytutki (Barbra Streisand) w komedii romantycznej „Sowa i kotka” (1970), której scenarzystą był stary przyjaciel, Buck Henry.
Segal i Robert Redford połączyli siły jako zuchwali złodzieje w komediowym kapowniku „Gorąca skała” (1972), zanim Segal odebrał nagrodę Złotego Globu za „Dotyk klasy” (1973), w którym wystąpił jako filantrop, który zakochuje się w sobie w środku tego, co miało być szybkim romansem. W roli głównej wystąpiła Glenda Jackson, która zdobyła Oscara za swoją kreację, u boku czarującego Segala. Sukces tej komedii romantycznej sprawił, że aktor był w szczytowej formie i cieszył się dużą popularnością. Następnie wystąpił w kolejnej dobrze przyjętej komedii kumpelskiej, grając w parze z Elliottem Gouldem uzależnionych od hazardu w komediowym „California Split” (1974) Roberta Altmana. Jego parodia Sama Spade’a w „Czarnym ptaku” (1975) okazała się względną klapą, podobnie jak westernowa komedia „Księżna i lis Dirtwater” (1976) z Goldie Hawn w roli głównej. Ale aktor zaliczył kolejny występ w filmie „Zabawa z Dickiem i Jane” (1976), w którym zagrał razem z Jane Fondą. Po zgrabnej komedii kryminalnej „Kto zabija wielkich szefów kuchni Europy?” (1978), sprawy dla Segala potoczyły się jednak z górki. Nieudana próba przepakowania chemii między Segalem a Glendą Jackson w „Lost and Found” (1979) wydarzyła się w tym samym roku, w którym Segal odrzucił główną rolę w „10” Blake’a Edwardsa (1979), która była wielkim hitem i ustawiła Dudleya Moore’a na pozycji króla komedii romantycznych początku lat 80-tych.
Segal’s nieudane parowanie z Natalie Wood jako „The Last Married Couple in America” (1980) doprowadziło do jeszcze gorszej „Carbon Copy” (1981), w którym Segal grał jako człowiek, który odkrywa, że ma nastoletniego syna Afroamerykanina (Denzel Washington) przez byłego romansu. Telewizja przyszła na ratunek załamującej się karierze filmowej Segala, z uznaną przez krytyków rolą adwokata w złowieszczej „Śmiertelnej grze” HBO (1982) i głównymi rolami w filmach telewizyjnych CBS, „Trackdown: Finding the Goodbar Killer” (1983), „The Zany Adventures of Robin Hood” (1984), „Not My Kid” (1985) i „Many Happy Returns” (1986). W „Requiem dla wagi ciężkiej”, opartym na klasycznym scenariuszu Roda Serlinga z lat 50-tych, Segal wcielił się w postać chciwego menedżera walk Johna Lithgowa. Segal wystąpił również w sitcomie „Take Five” (CBS, 1987), w którym zagrał grającego na banjo jazzowego, oraz w „Murphy’s Law” (ABC, 1988-89), godzinnym dramacie, w którym wcielił się w postać znerwicowanego detektywa zajmującego się oszustwami ubezpieczeniowymi. Szczęście Segala zaczęło się poprawiać, kiedy pojawił się jako ojciec Kirstie Alley w rodzinnej komedii „Look Who’s Talking” (1989). Następnie zagrał imponującą rolę drugoplanową w filmie Bette Midler „For the Boys” (1991) oraz weterana z Wietnamu w „Me, Myself and I” (1992).
Segal powtórzył swoją rolę w nieuniknionym sequelu „Look Who’s Talking Now” (1993), przechodząc do gry Ann-Margret’s love interest w „Following Her Heart” (NBC, 1994) i zaoferować wspaniały występ jako obskurny TV executive uwiedziony przez aspirującego news anchor Nicole Kidman w „To Die For” (1995) Gusa Van Santa. W 1996 roku Segal zasadniczo rozpoczął okres „taty” w swojej karierze, wcielając się w postać naiwnego ojca słynnej hollywoodzkiej wariatki Heidi Fleiss w filmie „The Good Doctor: The Paul Fleiss Story” (CBS, 1996) oraz rolami drugoplanowymi jako ojciec Erica Robertsa w „It’s My Party” (1996), przybrany ojciec Bena Stillera we „Flirting With Disaster” (1996) i ojciec Matthew Brodericka w „The Cable Guy” (1996). Ponownie zjednoczył się ze starą ekranową płomienicą Streisand w pobłażliwym „Lustro ma dwie twarze” (1996), zanim w końcu odnalazł stały sukces na małym ekranie jako właściciel magazynu, ojciec Laury San Giacomo, w długoletnim sitcomie NBC „Just Shoot Me” (1997-2003). Segal krótko występował również w roli ojca Tea Leoni (i męża Mary Tyler Moore) w serialu NBC „Naga prawda” (ABC/NBC, 1995-98), a także w nominowanym do nagrody Emmy skeczowym show „Tracey Takes On” (HBO, 1996-99), ale to „Tylko mnie zastrzel” stało się wizytówką późniejszej kariery Segala. W 1999 i 2000 roku Segal zdobył nominacje do Złotego Globu za swoją pracę w tym programie, w którym przez większość czasu w humorystyczny sposób wprawiał w zakłopotanie ekranowego asystenta Davida Spade’a. W tym samym czasie, powrócił na scenę Broadwayu w 1999 roku, aby wystąpić z Wayne Knight i Buck Henry w nagrodzonej Tony sztuce „Art” (1999).
Kiedy „Tylko mnie zastrzel” dobiegło końca w 2003 roku, Segal pozostał na radarze z gościnnymi spotami w wysokiej klasy ofercie primetime, takich jak „Boston Legal” (ABC, 2004-08) i powtarzające się stint na „Entourage” (HBO, 2004-). W zaskakującym powrocie na ekrany kin Segal zagrał drugoplanową rolę w wysokobudżetowym filmie Rolanda Emmericha „2012”, a także pojawił się w komedii romantycznej „Made for Each Other”, oba w 2009 roku.