Free Press

Termin koagulopatia może oznaczać problemy z nadkrzepliwością lub diatezami krwotocznymi. W tym rozdziale skupimy się na tych ostatnich. Więcej informacji na temat stanów nadkrzepliwości można znaleźć w rozdziałach dotyczących rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego, trombocytopenii indukowanej heparyną, zespołu antyfosfolipidowego i nadkrzepliwości żylnej.

Kaskada krzepnięcia jest złożoną interakcją czynników krzepnięcia, kofaktorów i kompleksów enzymatycznych, które wspólnie prowadzą do wtórnej hemostazy poprzez wytworzenie skrzepu fibrynowego w celu zestalenia początkowego korka płytkowego utworzonego przez hemostazę pierwotną. Bez skutecznej hemostazy wtórnej dochodzi do rozpadu skrzepu i krwawienia.

Pacjenci z zaburzeniami czynników krzepnięcia mogą mieć trudności z kontrolowaniem krwawienia, szczególnie po takich wyzwaniach jak operacja lub poród. Alternatywnie, pacjenci mogą być bezobjawowi, ale mają nieprawidłowości wykryte w badaniach laboratoryjnych, takie jak wydłużony czas protrombinowy (PT) lub czas częściowej tromboplastyny (PTT).

Podejście diagnostyczne i postępowanie będą się różnić w zależności od kontekstu klinicznego. U pacjenta z nieprawidłowymi wynikami testów krzepnięcia w przypadkowych badaniach laboratoryjnych lekarz powinien najpierw zadać pytanie, czy wynik ma znaczenie kliniczne. I odwrotnie, pacjenci z ostrym krwawieniem będą wymagali natychmiastowej resuscytacji wewnątrznaczyniowej przy jednoczesnym dążeniu do szybkiego postawienia diagnozy.

Zaburzenia krzepnięcia mogą być wrodzone lub nabyte. U krwawiącego pacjenta, oprócz zaburzeń czynników krzepnięcia, należy rozważyć nieprawidłowości płytek krwi i śródbłonka naczyniowego.

Niskie poziomy wielu czynników krzepnięcia, niedobory pojedynczego czynnika krzepnięcia, procesy zużywania, które wyczerpują czynniki krzepnięcia i inhibitory czynników krzepnięcia mogą prowadzić do nieodpowiedniego tworzenia się skrzepu fibrynowego, a tym samym do krwawienia.

Pomocne jest szerokie pogrupowanie koagulopatii na procesy, które wydłużają PT, wydłużają PTT lub wydłużają oba te okresy.

Przypomnijmy, że PT jest używany do oceny zewnątrzpochodnej drogi kaskady krzepnięcia i jest pod wpływem poziomów czynnika VII. PTT ocenia szlak wewnątrzpochodny i jest zależny od czynników VIII, IX, XI i XII. Czynniki II (protrombina), V i X są wspólne zarówno dla drogi zewnątrzpochodnej, jak i wewnątrzpochodnej, a procesy wpływające na te czynniki będą generalnie prowadzić do zaburzeń zarówno PT, jak i PTT.

Wątroba jest głównym miejscem syntezy czynników krzepnięcia, z wyjątkiem czynnika VIII, który jest również wytwarzany przez komórki śródbłonka i komórki układu siateczkowo-śródbłonkowego. Czynniki II (protrombina), VII, IX i X są zależne od witaminy K.

Krwawienie związane z defektami hemostazy wtórnej (nieprawidłowości czynników krzepnięcia) można odróżnić od defektów hemostazy pierwotnej (nieprawidłowości płytek krwi) na podstawie czasu i rodzaju krwawienia. Na przykład, problemy z płytkami krwi często dotyczą miejsc śluzówkowo-skórnych, podczas gdy problemy z czynnikami krzepnięcia zwykle dotyczą tkanek głębokich i diatez maziowych.

Zważywszy na zmienność w postrzeganiu i opisach krwawienia przez pacjentów, zastosowanie standaryzowanego narzędzia do oceny krwawienia może pomóc w ocenie pacjentów z zaburzeniami hemostazy.

W przypadku pacjenta z podejrzeniem koagulopatii, należy zapytać o wcześniejsze wyzwania hemostatyczne, takie jak operacje, porody, zabiegi stomatologiczne lub urazy. Aby pomóc w określeniu ciężkości krwawienia w przeszłości, należy zapytać szczególnie o epizody, które wymagały hospitalizacji, transfuzji lub reoperacji.

Historia krwawień od wczesnego dzieciństwa sugeruje dziedziczne zaburzenia krwawienia. Podczas gdy pozytywny wywiad rodzinny w kierunku problemów z krwawieniem również sugeruje dziedziczną koagulopatię, brak wywiadu rodzinnego w kierunku krwawienia nie wyklucza możliwości dziedzicznego zaburzenia krwawienia.

W przypadku pacjentów z podejrzeniem koagulopatii, kluczowe znaczenie ma zapytanie o wszystkie leki, w tym przepisane, dostępne bez recepty i ziołowe. Dotyczy to aspiryny, NLPZ, klopidogrelu, tikagreloru, prasugrelu, tiklopidyny i innych leków o działaniu przeciwpłytkowym. Warfaryna i produkty heparyny powodują jatrogenne defekty hemostazy wtórnej.

Witamina K jest niezbędna do metabolizmu czynników krzepnięcia. Dlatego niedobór tej witaminy spowodowany procesami żywieniowymi lub zaburzeniami wchłaniania może przyczynić się do koagulopatii. Przykłady obejmują: mukowiscydozę, pierwotne żółciowe zapalenie dróg żółciowych, pierwotne stwardniające zapalenie dróg żółciowych, atrezję dróg żółciowych, celiakię, nieswoiste zapalenie jelit i zespół krótkiego jelita. Czynniki krzepnięcia zależne od witaminy K syntetyzowane są w wątrobie. Dlatego zaawansowane choroby wątroby mogą również powodować krwawienia.

Warfaryna blokuje wątrobowy wychwyt witaminy K, hamując zależną od witaminy K karboksylazę odpowiedzialną za modyfikację potranskrypcyjną czynników II (protrombiny), VII, IX i X. Podczas gdy czynnik II (protrombina) i czynnik X wpływają zarówno na PT, jak i PTT, czynnik VII wpływa tylko na PT i ma najkrótszy okres półtrwania. Wydłużenie PT jest zwykle podawane jako międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) i stanowi najdokładniejszy pomiar efektu terapeutycznego warfaryny.

Heparyna nasila działanie antytrombiny III, prowadząc do zwiększonej inaktywacji trombiny i czynnika Xa. PTT jest bardzo wrażliwy na heparynę niefrakcjonowaną i jest używany do monitorowania terapeutycznych poziomów heparyny.

Koagulopatie są zwykle podejrzewane na podstawie klinicznych cech krwawienia, jak opisano powyżej, które następnie skłaniają do pomiaru PT i PTT.

W przypadku wydłużonego PT lub PTT, osocze pacjenta jest łączone z normalnym osoczem i test jest powtarzany (nazywany badaniem mieszania) w celu rozróżnienia pomiędzy obecnością inhibitorów czynnika (PT lub PTT nie są prawidłowe) lub niedoboru czynnika (PT lub PTT są prawidłowe). Jeśli badania mieszania korygują wydłużony PT lub PTT, wówczas można zmierzyć poziomy aktywności poszczególnych czynników, aby zidentyfikować ich niedobór.

W przypadku pacjentów z podejrzeniem koagulopatii, pierwszym krokiem w ocenie jest pomiar PT i PTT.

Podczas badania przyczyny wydłużonego PT lub PTT (szczególnie u pacjenta bez dowodów krwawienia) należy rozważyć artefakt. Zbyt mała ilość krwi w próbce lub zanieczyszczenie heparyną może prowadzić do wydłużenia PT lub PTT. Próbki krwi, które są hemolizowane, żółtaczkowe, lipemiczne lub pobrane od pacjentów z policytemią mogą mieć sztucznie wydłużony PTT.

Po wykluczeniu artefaktu należy ocenić stosowanie leków przeciwzakrzepowych, takich jak Coumadin, heparyna lub bezpośrednie inhibitory trombiny. Badania mieszania różnicują między niedoborami czynnika (które poprawiają się z badaniami mieszania) i inhibitorami (które nie poprawiają się z badaniami mieszania).

Gdy podejrzewa się niedobory czynników, etiologię można zwykle ustalić, sprawdzając ograniczoną liczbę czynników, pamiętając o następujących faktach:

• Faktory II (protrombina), VII, IX i X są zależne od witaminy K.

• Faktor VII jest jedynym czynnikiem, który wpływa na PT bez wpływu na PTT.

• Wątroba jest głównym miejscem syntezy czynników krzepnięcia, z wyjątkiem czynnika VIII, który jest również wytwarzany przez komórki śródbłonka i komórki układu siateczkowo-śródbłonkowego.

Na przykład, u pacjenta z wydłużonym PT, który koryguje się z badaniem mieszania, który ma dowody na chorobę wątroby, ale także czynniki ryzyka niedoboru witaminy K, sprawdzenie czynnika V i VII pozwoli odróżnić dwie możliwe etiologie. Niedobór czynnika V lub VII może prowadzić do wydłużenia PT, ale czynnik V nie jest zależny od witaminy K i dlatego powinien być prawidłowy w niedoborze witaminy K. Alternatywnie, próba zastąpienia witaminy K może rozróżnić te dwie jednostki.

Podobnie, u pacjenta z wydłużonym PT i PTT, czynnik VIII może być pomocny w rozróżnieniu między rozsianym wykrzepianiem wewnątrznaczyniowym (DIC) a ciężką chorobą wątroby. W DIC wszystkie czynniki są zużywane, więc poziom czynnika VIII będzie niski. Jednak nawet w przypadku ciężkiej choroby wątroby stężenie czynnika VIII powinno być prawidłowe, ponieważ czynnik VIII jest również wytwarzany w śródbłonku.

Chociaż wytyczne zalecają, aby nie wykonywać rutynowych badań układu krzepnięcia przed operacją, pacjenci planowani do zabiegów inwazyjnych są często „badani” pod kątem ryzyka krwawienia za pomocą oznaczeń liczby płytek krwi i PT/PTT. Jednak te laboratoryjne „badania przesiewowe” nigdy nie powinny zastąpić zebrania od pacjenta wywiadu dotyczącego krwawienia. Dokładny wywiad dotyczący krwawienia jest zalecany u wszystkich pacjentów, nawet tych z prawidłowymi wynikami badań „przesiewowych”, ponieważ istnieją zaburzenia krwawienia, w których PT i PTT są prawidłowe, ale występuje zagrażające życiu opóźnione krwawienie po urazie (niedobór czynnika XIII). Dowody sugerują, że wywiad dotyczący krwawień jest podobnie słaby w przewidywaniu krwawień okołooperacyjnych. Przedoperacyjne pomiary hematokrytu i poziomu płytek krwi są zalecane przez Society of Thoracic Surgeons i Society of Cardiovascular Anesthesiologists.

Jak omówiono powyżej, podejście do pacjenta będzie zależało od kontekstu klinicznego. Pacjenci, u których występuje ostre krwawienie z podejrzeniem koagulopatii, wymagają dostępu dożylnego (IV) z dużym otworem, agresywnej resuscytacji i transfuzji krwi przy jednoczesnym planowaniu podejścia do kontroli krwawienia, które może obejmować chirurgię, radiologię interwencyjną lub endoskopię.

Gdy wyniki podstawowych badań układu krzepnięcia potwierdzają obecność koagulopatii (lub w przypadku masywnej transfuzji), można rozważyć zastosowanie następujących produktów:

• Świeżo mrożone osocze (FFP): Należy rozpocząć od dawki 10-15 mL/kg, co stanowi zwykle 3-5 jednostek dla przeciętnego dorosłego. Przypomnijmy, że każda jednostka to 250 mL, więc przeciążenie objętościowe może stać się problemem, gdy konieczne jest podanie wielu jednostek. FFP zawiera wszystkie czynniki obecne w osoczu i nie powinno być stosowane w przypadku stwierdzenia niedoboru określonych czynników (np. w przypadku stwierdzenia niedoboru czynnika VIII należy użyć skoncentrowanego czynnika VIII), chyba że jest to konieczne w nagłych przypadkach. Powikłania obejmują zakażenia, hemolityczną reakcję poprzetoczeniową, związane z przetoczeniem ostre uszkodzenie płuc (TRALI) i przeciążenie objętościowe.

• Kryoprecypitat: Krioprecypitat jest bogaty w fibrynogen, czynnik VIII i czynnik von Willebranda. Jedna jednostka krioprecypitatu zawiera ilość fibrynogenu obecną w jednej pełnej jednostce krwi (około 200 do 400 mg) i zazwyczaj podnosi poziom fibrynogenu w osoczu o 7 do 10 mg/dl (docelowy poziom fibrynogenu dla prawidłowej hemostazy wynosi 75 do 100 mg/dl). Każda jednostka krioprecypitatu to około 15 ml.

• Witamina K: Stosować w przypadku podejrzenia niedoboru żywieniowej witaminy K lub w przypadku stosowania warfaryny, które musi zostać odwrócone. U stabilnych pacjentów bez ostrego krwawienia nie zaleca się podawania doustnego poniżej poziomu INR wynoszącego 10. U pacjentów przyjmujących antagonistów witaminy K z INR >10, preferowane jest doustne podawanie witaminy K ze względu na potencjalne ryzyko wystąpienia reakcji nadwrażliwości i anafilaktoidów. W ostrym poważnym krwawieniu z jakimkolwiek podwyższeniem INR wytyczne ACCP z 2012 roku zalecają podawanie czteroskładnikowego koncentratu kompleksu protrombiny (PCC) i dożylnej witaminy K w dawce 5-10 mg (Guyatt, 2012). Jedynym dostępnym w Stanach Zjednoczonych czteroskładnikowym PCC jest Kcentra. Dlatego zwykle podaje się FFP. Dziesięć miligramów dożylnie powinno poprawić INR w ciągu 4-6 godzin.

Występowanie wydłużonego PT i PTT z małopłytkowością powinno wzbudzić podejrzenie DIC, które należy szybko rozpoznać oraz zidentyfikować i leczyć przyczynę (tj. sepsę, nowotwór złośliwy). Opieka wspomagająca z użyciem płytek krwi, krioprecypitatu (dla fibrynogenu) i świeżo mrożonego osocza (dla czynników krzepnięcia) jest często konieczna.

Z powodu objętości związanej z wieloma jednostkami FFP, przeciążenie objętościowe jest znanym efektem ubocznym leczenia FFP. U pacjentów z odpowiednią czynnością nerek można sobie z tym poradzić za pomocą równoczesnego podawania leków moczopędnych.

Ale żadne prospektywne badania z randomizacją nie rozstrzygnęły ostatecznie kwestii skuteczności przetoczenia FFP w przypadku łagodnego do umiarkowanego wydłużenia PT, retrospektywne badania przetoczenia FFP w tej sytuacji nie wykazały korzyści w postaci normalizacji INR lub zmniejszenia szacowanej utraty krwi. Na przykład, w jednym retrospektywnym badaniu pacjentów z INR pomiędzy 1,1 a 1,85, przetoczenie FFP spowodowało normalizację INR tylko u 0,8% pacjentów.

Rozważając niejasne korzyści i znane działania niepożądane związane z przetoczeniem FFP (TRALI, przeciążenie objętościowe), terapia osoczem powinna być dokładnie przeanalizowana u pacjentów z minimalnie podwyższonym INR.

.