Grupa farmakoterapeutyczna: Antagoniści angiotensyny II, zwykli, kod ATC: C09 CA 01 Losartan jest syntetycznym, doustnym, antagonistą receptora angiotensyny-II (typu AT1). Angiotensyna II, silny środek zwężający naczynia krwionośne, jest głównym czynnym hormonem układu renina/angiotensyna i ważnym czynnikiem warunkującym patofizjologię nadciśnienia tętniczego. Angiotensyna II wiąże się z receptorem AT1 występującym w wielu tkankach (m.in. w mięśniach gładkich naczyń, nadnerczach, nerkach i sercu) i wywołuje szereg ważnych działań biologicznych, w tym skurcz naczyń i uwalnianie aldosteronu. Angiotensyna II stymuluje również proliferację komórek mięśni gładkich.Losartan wybiórczo blokuje receptor AT1. In vitro i in vivo, losartan i jego farmakologicznie czynny metabolit kwasu karboksylowego (E-3174) blokują wszystkie fizjologicznie istotne działania angiotensyny II, niezależnie od źródła lub drogi syntezy. Losartan nie ma działania agonistycznego ani nie blokuje innych receptorów hormonalnych lub kanałów jonowych ważnych w regulacji układu sercowo-naczyniowego. Ponadto losartan nie hamuje ACE (kininazy II), enzymu, który rozkłada bradykininę. W związku z tym nie dochodzi do nasilenia niepożądanych działań bradykininy. Podczas podawania losartanu, zniesienie ujemnego sprzężenia zwrotnego angiotensyny II na wydzielanie reniny prowadzi do zwiększenia aktywności reninowej osocza (PRA). Wzrost (PRA) prowadzi do wzrostu stężenia angiotensyny II w osoczu. Pomimo tego zwiększenia, działanie przeciwnadciśnieniowe i hamowanie stężenia aldosteronu w osoczu jest zachowane, co wskazuje na skuteczną blokadę receptora angiotensyny II. Po odstawieniu losartanu wartości PRA i angiotensyny II spadają w ciągu trzech dni do wartości wyjściowych.Zarówno losartan, jak i jego główny aktywny metabolit wykazują znacznie większe powinowactwo do receptora AT1 niż do receptora AT2. Aktywny metabolit jest 10- do 40-krotnie bardziej aktywny niż losartan w przeliczeniu na masę ciała.
Badania nad nadciśnieniem tętniczym
W kontrolowanych badaniach klinicznych, podawanie losartanu raz na dobę pacjentom z łagodnym do umiarkowanego nadciśnieniem tętniczym samoistnym powodowało statystycznie istotne zmniejszenie skurczowego i rozkurczowego ciśnienia krwi. Pomiar ciśnienia krwi 24 godziny po podaniu dawki w stosunku do 5-6 godzin po podaniu dawki wykazał obniżenie ciśnienia krwi w ciągu 24 godzin; naturalny rytm dobowy został zachowany. Zmniejszenie ciśnienia krwi pod koniec przerwy w dawkowaniu wynosiło 70-80% efektu obserwowanego po 5-6 godzinach od podania dawki. Zaprzestanie stosowania losartanu u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym nie powodowało nagłego wzrostu ciśnienia tętniczego (odbicia). Pomimo znacznego obniżenia ciśnienia tętniczego krwi, losartan nie wywierał istotnego klinicznie wpływu na częstość akcji serca. Losartan jest równie skuteczny u mężczyzn i kobiet oraz u młodszych (w wieku poniżej 65 lat) i starszych pacjentów z nadciśnieniem tętniczym.
Badanie LIFE
Badanie Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension (LIFE) było randomizowanym, prowadzonym metodą potrójnie ślepej próby, aktywnie kontrolowanym badaniem z udziałem 9193 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w wieku od 55 do 80 lat z udokumentowanym w EKG przerostem lewej komory serca. Pacjenci byli randomizowani do stosowania raz na dobę tabletek potasu losartanu w dawce 50 mg lub raz na dobę atenololu w dawce 50 mg. Jeśli nie osiągnięto docelowego ciśnienia krwi (<140/90 mmHg), najpierw dodawano hydrochlorotiazyd (12,5 mg), a w razie potrzeby zwiększano dawkę losartanu lub atenololu do 100 mg raz na dobę. Inne leki przeciwnadciśnieniowe, z wyjątkiem inhibitorów ACE, antagonistów angiotensyny II lub beta-blokerów, były dodawane w razie potrzeby, aby osiągnąć docelowe ciśnienie krwi. Średnia długość obserwacji wynosiła 4,8 roku. Pierwszorzędowym punktem końcowym była złożona zachorowalność i śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych mierzona zmniejszeniem łącznej częstości występowania zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych, udarów mózgu i zawałów serca. Ciśnienie krwi uległo znacznemu obniżeniu do podobnego poziomu w obu grupach. Leczenie losartanem spowodowało zmniejszenie ryzyka o 13,0% (p=0,021, 95-procentowy przedział ufności 0,77-0,98) w porównaniu z atenololem dla pacjentów osiągających pierwszorzędowy złożony punkt końcowy. Było to związane głównie ze zmniejszeniem częstości występowania udaru. Leczenie losartanem zmniejszało ryzyko udaru o 25% w porównaniu z atenololem (p=0,001 95% przedział ufności 0,63-0,89). Częstość występowania zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych i zawałów mięśnia sercowego nie różniła się istotnie pomiędzy grupami leczenia. Rasa W badaniu LIFE-Study u pacjentów rasy czarnej leczonych losartanem występowało większe ryzyko wystąpienia pierwszorzędowego połączonego punktu końcowego, tj. zdarzenia sercowo-naczyniowego (np. zawał serca, zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych), a zwłaszcza udaru mózgu, niż u pacjentów rasy czarnej leczonych atenololem. Dlatego wyniki obserwowane dla losartanu w porównaniu z atenololem w badaniu LIFE w odniesieniu do zachorowalności/śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych nie dotyczą pacjentów rasy czarnej z nadciśnieniem tętniczym i przerostem lewej komory serca. Badanie RENAAL Badanie Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Receptor Antagonist Losartan (RENAAL) było kontrolowanym badaniem klinicznym prowadzonym na całym świecie z udziałem 1513 pacjentów z cukrzycą typu 2 z białkomoczem z nadciśnieniem tętniczym lub bez. 751 pacjentów otrzymywało losartan Celem badania było wykazanie nefroprotekcyjnego działania losartanu potasu, wykraczającego poza korzyści wynikające z obniżenia ciśnienia tętniczego krwi Pacjenci z białkomoczem i stężeniem kreatyniny w surowicy wynoszącym 1,3 3,0 mg/dl zostali zakwalifikowani do otrzymywania losartanu w dawce 50 mg raz na dobę, w razie potrzeby miareczkowanego w celu uzyskania odpowiedzi na ciśnienie tętnicze, lub do otrzymywania placebo, na tle konwencjonalnego leczenia przeciwnadciśnieniowego z wyłączeniem inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyjnego II. Badacze zostali poinstruowani, aby w razie potrzeby miareczkować dawkę badanego leku do 100 mg na dobę; 72% pacjentów przyjmowało dawkę 100 mg na dobę przez większość czasu. Inne leki przeciwnadciśnieniowe (diuretyki, antagoniści wapnia, blokery receptorów alfa- i beta-adrenergicznych, a także leki przeciwnadciśnieniowe działające ośrodkowo) były dozwolone jako leczenie uzupełniające w zależności od zapotrzebowania w obu grupach. Pacjenci byli obserwowani przez okres do 4,6 roku (średnio 3,4 roku). Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był złożony punkt końcowy w postaci podwojenia stężenia kreatyniny w surowicy, schyłkowej niewydolności nerek (konieczność dializoterapii lub przeszczepu) lub zgonu. Wyniki wykazały, że leczenie produktem leczniczym Losartan Potassium Tablets ’ (327 zdarzeń) w porównaniu z placebo (359 zdarzeń) spowodowało zmniejszenie ryzyka o 16,1% (p=0,022) w liczbie pacjentów osiągających pierwszorzędowy punkt końcowy. Dla następujących pojedynczych i połączonych składowych pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego, wyniki również wykazały istotne zmniejszenie ryzyka w grupie leczonej losartanem 25,3% zmniejszenie ryzyka podwojenia stężenia kreatyniny w surowicy (p=0,006); 28,6% zmniejszenie ryzyka wystąpienia schyłkowej niewydolności nerek (p=0,002); 19,9% zmniejszenie ryzyka wystąpienia schyłkowej niewydolności nerek lub zgonu (p=0,009); 21,0% zmniejszenie ryzyka podwojenia stężenia kreatyniny w surowicy lub schyłkowej niewydolności nerek (p=0,01). W tym badaniu losartan był ogólnie dobrze tolerowany, o czym świadczy porównywalna z grupą placebo częstość przerywania terapii z powodu działań niepożądanych.
Badanie HEAAL
Badanie Heart Failure Endpoint Evaluation of Angiotensin II Antagonist Losartan (HEAAL) było kontrolowanym badaniem klinicznym prowadzonym na całym świecie z udziałem 3834 pacjentów w wieku od 18 do 98 lat z niewydolnością serca (klasa II-IV wg NYHA), którzy nie tolerowali leczenia inhibitorem ACE. Pacjenci byli randomizowani do otrzymywania losartanu w dawce 50 mg raz na dobę lub losartanu w dawce 150 mg, na tle konwencjonalnego leczenia z wyłączeniem inhibitorów ACE. Pacjenci byli obserwowani przez ponad 4 lata (mediana 4,7 roku). Wyniki wykazały, że leczenie losartanem w dawce 150 mg (828 zdarzeń) w porównaniu z losartanem w dawce 50 mg (889 zdarzeń) spowodowało zmniejszenie ryzyka o 10,1% (p=0,027 95% przedział ufności 0,82-0,99) w liczbie pacjentów, u których wystąpił pierwszorzędowy złożony punkt końcowy. Wynikało to głównie ze zmniejszenia częstości hospitalizacji z powodu niewydolności serca. Leczenie losartanem w dawce 150 mg zmniejszało ryzyko hospitalizacji z powodu niewydolności serca o 13,5% w porównaniu z losartanem w dawce 50 mg (p=0,025 95% przedział ufności 0,76-0,98). Częstość występowania zgonów z wszystkich przyczyn nie różniła się istotnie pomiędzy grupami leczenia. Zaburzenia czynności nerek, niedociśnienie tętnicze i hiperkaliemia występowały częściej w grupie 150 mg niż w grupie 50 mg, ale te zdarzenia niepożądane nie prowadziły do istotnie częstszego przerywania leczenia w grupie 150 mg.
Badanie ELITE I i ELITE II
W badaniu ELITE prowadzonym przez 48 tygodni u 722 pacjentów z niewydolnością serca (klasa II-IV wg NYHA) nie zaobserwowano różnicy pomiędzy pacjentami leczonymi losartanem a pacjentami leczonymi kaptoprylem w odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego, jakim była długoterminowa zmiana czynności nerek. Obserwacja z badania ELITE I, że w porównaniu z kaptoprylem losartan zmniejszał ryzyko śmiertelności, nie została potwierdzona w późniejszym badaniu ELITE II, które opisano poniżej.W badaniu ELITE II Losartan w dawce 50 mg raz na dobę (dawka początkowa 12,5 mg, zwiększona do 25 mg, a następnie 50 mg raz na dobę) porównywano z kaptoprylem w dawce 50 mg trzy razy na dobę (dawka początkowa 12,5 m, zwiększona do 25 mg, a następnie do 50 mg trzy razy na dobę). Pierwszorzędowym punktem końcowym tego prospektywnego badania była śmiertelność z wszystkich przyczyn. W tym badaniu 3152 pacjentów z niewydolnością serca (klasa II-IV wg NYHA) obserwowano przez prawie dwa lata (mediana: 1,5 roku) w celu ustalenia, czy losartan ma przewagę nad kaptoprylem w zmniejszaniu śmiertelności z wszystkich przyczyn. Pierwszorzędowy punkt końcowy nie wykazał statystycznie istotnej różnicy między losartanem a kaptoprylem w zmniejszaniu śmiertelności z wszystkich przyczyn.W obu kontrolowanych porównawczo (nie kontrolowanych placebo) badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z niewydolnością serca tolerancja losartanu była lepsza niż tolerancja kaptoprylu, mierzona na podstawie istotnie mniejszej częstości przerywania terapii z powodu zdarzeń niepożądanych i istotnie mniejszej częstości występowania kaszlu. W badaniu ELITE II zaobserwowano zwiększoną śmiertelność w niewielkiej podgrupie (22% wszystkich pacjentów z HF) przyjmującej na początku leczenia beta-blokery.
Dualna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS)
W dwóch dużych randomizowanych, kontrolowanych badaniach (ONTARGET (Ongoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) badano stosowanie połączenia inhibitora ACE z blokerem receptora angiotensyny II.ONTARGET było badaniem przeprowadzonym u pacjentów z chorobą sercowo-naczyniową lub naczyniowo-mózgową w wywiadzie lub cukrzycą typu 2, której towarzyszyły dowody uszkodzenia narządów końcowych. VA NEPHRON-D było badaniem u pacjentów z cukrzycą typu 2 i nefropatią cukrzycową.W badaniach tych nie wykazano istotnego korzystnego wpływu na wyniki nerkowe i (lub) sercowo-naczyniowe oraz śmiertelność, natomiast obserwowano zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i (lub) niedociśnienia w porównaniu z monoterapią. Ze względu na podobne właściwości farmakodynamiczne, wyniki te odnoszą się również do innych inhibitorów ACE i blokerów receptora angiotensyny II.Dlatego inhibitory ACE i blokery receptora angiotensyny II nie powinny być stosowane jednocześnie u pacjentów z nefropatią cukrzycową.ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) było badaniem mającym na celu sprawdzenie korzyści wynikających z dodania aliskirenu do standardowej terapii inhibitorem ACE lub blokerem receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek, chorobą sercowo-naczyniową lub obiema tymi chorobami. Badanie zakończono przedwcześnie z powodu zwiększonego ryzyka wystąpienia niekorzystnych wyników. Zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych i udar mózgu występowały liczbowo częściej w grupie otrzymującej aliskiren niż w grupie placebo, a zdarzenia niepożądane i poważne zdarzenia niepożądane o istotnym znaczeniu (hiperkaliemia, niedociśnienie tętnicze i zaburzenia czynności nerek) zgłaszano częściej w grupie otrzymującej aliskiren niż w grupie placebo.
Populacja pediatryczna
Nadciśnienie tętnicze u dzieci
Działanie przeciwnadciśnieniowe produktu leczniczego Losartan potassium Tabletki zostało ustalone w badaniu klinicznym z udziałem 177 pacjentów pediatrycznych z nadciśnieniem tętniczym w wieku od 6 do 16 lat o masie ciała > 20 kg i współczynniku filtracji kłębuszkowej > 30 ml/ min/ 1,73 m2. Pacjenci, którzy ważyli od > 20 kg do < 50 kg otrzymywali 2,5, 25 lub 50 mg losartanu na dobę, a pacjenci, którzy ważyli > 50 kg otrzymywali 5, 50 lub 100 mg losartanu na dobę. Po upływie trzech tygodni losartan podawany raz na dobę obniżał ciśnienie tętnicze w sposób zależny od dawki.Ogólnie rzecz biorąc, występowała zależność dawka-odpowiedź. Zależność dawka-odpowiedź stała się bardzo wyraźna w grupie małych dawek w porównaniu z grupą średnich dawek (okres I: -6,2 mmHg vs. -11,65 mmHg), ale była osłabiona, gdy porównywano grupę średnich dawek z grupą dużych dawek (okres I: -11,65 mmHg vs. -12,21 mmHg). Nie wydaje się, aby najmniejsze badane dawki, 2,5 mg i 5 mg, odpowiadające średniej dawce dobowej 0,07 mg/ kg, zapewniały stałą skuteczność przeciwnadciśnieniową.Wyniki te zostały potwierdzone w II okresie badania, w którym pacjentów randomizowano do kontynuowania leczenia losartanem lub placebo, po trzech tygodniach leczenia. Różnica w zwiększeniu ciśnienia krwi w porównaniu do placebo była największa w grupie średniej dawki (6,70 mm Hg w grupie średniej dawki vs. 5,38 mmHg w grupie dużej dawki). Wzrost nieckowatego rozkurczowego ciśnienia krwi był taki sam u pacjentów otrzymujących placebo i u pacjentów kontynuujących leczenie losartanem w najmniejszej dawce w każdej grupie, co ponownie sugeruje, że najmniejsza dawka w każdej grupie nie miała znaczącego działania przeciwnadciśnieniowego.Nie badano długoterminowego wpływu losartanu na wzrost, dojrzewanie i rozwój ogólny. Długotrwała skuteczność leczenia przeciwnadciśnieniowego losartanem w dzieciństwie w celu zmniejszenia zachorowalności i śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych również nie została ustalona. U dzieci z nadciśnieniem (N=60) i normotensją (N=246) z białkomoczem, wpływ losartanu na białkomocz oceniano w 12-tygodniowym badaniu klinicznym kontrolowanym placebo i aktywnym (amlodypina). Białkomocz definiowano jako stosunek białka w moczu do kreatyniny wynoszący ≥0,3. Pacjenci z nadciśnieniem tętniczym (w wieku od 6 do 18 lat) byli randomizowani do otrzymywania losartanu (n=30) lub amlodypiny (n=30). Pacjenci z normotensją (w wieku od 1 do 18 lat) byli randomizowani do otrzymywania losartanu (n=122) lub placebo (n=124). Losartan podawano w dawkach od 0,7 mg/kg do 1,4 mg/kg (do maksymalnej dawki 100 mg na dobę). Amlodypinę podawano w dawkach od 0,05 mg/kg do 0,2 mg/kg (do maksymalnej dawki 5 mg na dobę).Ogólnie, po 12 tygodniach leczenia, u pacjentów otrzymujących losartan wystąpiło statystycznie istotne zmniejszenie białkomoczu w stosunku do wartości wyjściowej o 36% w porównaniu do 1% zwiększenia w grupie placebo/amlodypiny (p≤ 0,001). U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym otrzymujących losartan wystąpiło zmniejszenie białkomoczu od wartości wyjściowej o -41,5% (95% CI -29,9;-51,1) w porównaniu z +2,4% (95% CI -22,2; 14,1) w grupie amlodypiny. Spadek zarówno skurczowego, jak i rozkurczowego ciśnienia tętniczego był większy w grupie losartanu (-5,5/-3,8 mmHg) niż w grupie amlodypiny (-0,1/+0,8 mm Hg). U dzieci normotensyjnych obserwowano niewielkie obniżenie ciśnienia tętniczego w grupie otrzymującej losartan (-3,7/-3,4 mm Hg) w porównaniu z grupą otrzymującą placebo. Nie stwierdzono istotnej korelacji między zmniejszeniem białkomoczu a ciśnieniem tętniczym, jednak możliwe jest, że zmniejszenie ciśnienia tętniczego było częściowo odpowiedzialne za zmniejszenie białkomoczu w grupie leczonej losartanem.Długotrwałe działanie losartanu u dzieci z białkomoczem badano przez okres do 3 lat w otwartej fazie rozszerzenia bezpieczeństwa tego samego badania, do udziału w której zaproszono wszystkich pacjentów, którzy ukończyli 12-tygodniowe badanie podstawowe. W sumie 268 pacjentów weszło do fazy rozszerzenia z otwartą etykietą i zostało ponownie przydzielonych do losartanu (N=134) lub enalaprylu (N=134), a 109 pacjentów było obserwowanych przez ≥3 lata (wstępnie określony punkt końcowy ≥100 pacjentów, którzy ukończyli 3-letnią obserwację w okresie rozszerzenia). Zakresy dawek losartanu i enalaprylu, podawanych według uznania badacza, wynosiły odpowiednio od 0,30 do 4,42 mg/kg/dobę i od 0,02 do 1,13 mg/kg/dobę. Maksymalne dawki dobowe 50 mg dla <50 kg masy ciała i 100 mg>50 kg nie zostały przekroczone u większości pacjentów w fazie rozszerzenia badania.Podsumowując, wyniki rozszerzenia bezpieczeństwa wskazują, że losartan był dobrze tolerowany i prowadził do trwałego zmniejszenia białkomoczu bez istotnej zmiany wskaźnika filtracji kłębuszkowej (GFR) w ciągu 3 lat. W przypadku pacjentów z normotensją (n=205), enalapryl miał liczbowo większy wpływ w porównaniu z losartanem na białkomocz (-33,0% (95%CI -47,2;-15,0) vs -16,6% (95%CI -34,9; 6,8)) oraz na GFR (9,4(95%CI 0,4; 18,4) vs -4,0(95%CI -13,1; 5,0) ml/min/1,73m2)). W przypadku pacjentów z nadciśnieniem tętniczym (n=49) losartan miał numerycznie większy wpływ na białkomocz (-44,5% (95%CI -64,8; -12,4) vs -39,5% (95%CI -62,5; -2,2)) i GFR (18,9(95%CI 5,2; 32,5) vs -13,4(95%CI -27,3; 0,6)) ml/min/1,73m2). W celu zbadania bezpieczeństwa stosowania i skuteczności losartanu u pacjentów pediatrycznych w wieku od 6 miesięcy do 6 lat z nadciśnieniem tętniczym przeprowadzono otwarte, zróżnicowane pod względem dawki badanie kliniczne. Łącznie 101 pacjentów randomizowano do jednej z trzech różnych dawek początkowych losartanu podawanych w otwartym badaniu: małej dawki 0,1 mg/kg/dobę (N=33), średniej dawki 0,3 mg/kg/dobę (N=34) lub dużej dawki 0,7 mg/kg/dobę (N=34). Spośród nich 27 stanowiły niemowlęta, które zdefiniowano jako dzieci w wieku od 6 miesięcy do 23 miesięcy. U pacjentów, u których nie osiągnięto docelowego ciśnienia tętniczego i którzy nie przyjmowali jeszcze maksymalnej dawki losartanu (1,4 mg/kg/dobę, nie więcej niż 100 mg/dobę), leki badane miareczkowano do następnej dawki w tygodniach 3, 6 i 9. Spośród 99 pacjentów leczonych lekami badanymi, 90 (90,9%) pacjentów kontynuowało leczenie w ramach badania przedłużonego z wizytami kontrolnymi co 3 miesiące. Średni czas trwania terapii wynosił 264 dni.Podsumowując, średnie obniżenie ciśnienia tętniczego od linii podstawowej było podobne we wszystkich grupach leczenia (zmiana SBP od linii podstawowej do 3. tygodnia wynosiła -7,3, -7,6 i -6,7 mmHg odpowiednio w grupach stosujących małą, średnią i dużą dawkę; obniżenie DBP od linii podstawowej do 3. tygodnia wynosiło -8.2, -5,1 i -6,7 mmHg w grupach otrzymujących małą, średnią i dużą dawkę); jednak nie stwierdzono statystycznie istotnego efektu odpowiedzi zależnego od dawki dla SBP i DBP.Losartan, w dawkach tak dużych jak 1,4 mg/kg, był ogólnie dobrze tolerowany u dzieci z nadciśnieniem tętniczym w wieku od 6 miesięcy do 6 lat po 12 tygodniach leczenia. Ogólny profil bezpieczeństwa wydawał się porównywalny pomiędzy grupami leczenia.