Na spotkaniu Amerykańskiej Akademii Okulistyki w 2013 roku uczestniczyłem w debacie dotyczącej wad i zalet stosowania leków generycznych i markowych. Poproszono mnie, abym opowiedział się za lekami markowymi, ale jak w większości debat, ślepe opowiadanie się po jednej lub drugiej stronie jest zbytnim uproszczeniem. Rzeczywistość jest bardziej skomplikowana. Generyki mają koszty na swoją korzyść, ale czasami nie zapewniają takich samych specyfikacji leczenia lub wyników jak markowe leki, pomimo wysiłków Food and Drug Administration, aby zapewnić, że będą.
Przeszkody wymagane do wprowadzenia nowego, „innowacyjnego” leku na rynek są znacząco różne od tych dla generycznych leków kontynuacyjnych. Oczywiście, jest to część powodu, dla którego markowe leki kosztują więcej. Podczas gdy innowacyjny lek musi udowodnić bezpieczeństwo i skuteczność w badaniach klinicznych, lek generyczny musi jedynie wykazać biorównoważność.
– Materiał butelki ma znaczenie. Składniki wielu markowych leków są dopasowane do materiału butelki, która jest używana. Tak było z pewnością w przypadku latanoprostu, gdzie kompatybilność z materiałem butelki była dużą częścią procesu badań i rozwoju podczas wprowadzania Xalatanu na rynek. To nie jest coś, co jest bezpośrednio badane przez FDA.
– Kształt i rozmiar butelki wpływa na jej stosowanie. W badaniach nad lekami innowacyjnymi testowany jest nie tylko lek, ale także butelka, w której będzie on dostarczany pacjentom, więc wpływ kształtu i rozmiaru butelki został wzięty pod uwagę. Producenci leków generycznych nie są jednak zobowiązani do kopiowania kształtu i rozmiaru butelki, co może mieć wpływ na łatwość stosowania leku przez pacjentów.
Jedną z kwestii, która może powodować zamieszanie przy zmianie leku markowego na generyczny lub jednego leku generycznego na inny, jest różnica w kształcie i kolorze zakrętki.
Na przykład, Xalatan jest dostępny w płaskiej, małej butelce, która wymaga pewnego wysiłku i finezji, aby ścisnąć ją w celu wpuszczenia kropli. Dla kontrastu, niektóre z butelek generycznych latanoprostu są okrągłe i bardziej sztywne, co sprawia, że pacjentowi trudniej jest je ścisnąć. (Zobacz przykłady na następnej stronie.) Wielu naszych pacjentów jest starszych i ma ograniczenia fizyczne. Jeśli są oni przyzwyczajeni do ściskania butelki, która jest płaska i nieco mniej sztywna, a następnie zmieniają butelkę na okrągłą i bardziej sztywną, proces aplikacji leku i jego przyjmowania może być inny niż w przypadku poprzedniej butelki. Ponadto, ponieważ kształt i rozmiar butelki są wybierane przez każdego producenta leków generycznych, pacjenci mogą czasami otrzymywać lek w płaskiej butelce, a innym razem w okrągłej. To spowodowało wiele nieporozumień wśród naszych pacjentów.
– Kolor zakrętki nie zawsze się zgadza. Kolory zakrętek butelek z lekami okulistycznymi mają być skoordynowane w oparciu o kategorię leku. FDA stara się zapewnić, że kolor jest prawidłowy, ale zdarzały się przypadki, w których inny kolor zakrętki prześlizgiwał się przez nią. W rezultacie, czasami kolor zakrętki leku generycznego (jak również kształt i rozmiar) różni się od koloru zakrętki leku markowego (patrz przykład powyżej). Powoduje to wiele zamieszania, gdy pacjenci próbują zapamiętać, które z kilku kropli powinni zażyć w danym momencie.
Nawet jeśli pacjent nigdy nie stosował leku markowego o prawidłowym kolorze zakrętki, zmieniony kolor nadal stanowi problem; nowy kolor zakrętki może być w rzeczywistości taki sam jak kolor innego leku przyjmowanego przez pacjenta. Na przykład, butelki z analogami prostaglandyn powinny mieć zakrętki w kolorze tealicznym. Jeżeli pacjent używa wersji generycznej, której butelka ma białą zakrętkę, może pomylić ją z innymi klasami leków, które powinny mieć białą zakrętkę.
Jeżeli zauważysz przykład nieprawidłowego koloru zakrętki, FDA stwierdziła, że chciałaby o tym usłyszeć, aby można było podjąć kroki w celu skorygowania rozbieżności.
– Rozmiar kropli może być inny. Butelki z kroplami do stosowania miejscowego dostępne obecnie na rynku zapewniają dawkę od 30 do 50 µl na kroplę. Niestety, może istnieć duża zmienność pomiędzy markowymi i generycznymi preparatami, ponieważ końcówka może mieć większy lub mniejszy otwór. To oczywiście może wpływać na to, ile leku trafia do oka; może to być mniej, a może być więcej.
Inną kwestią są różnice w kształcie i sztywności butelek, które mogą utrudniać aplikację kropli starszym pacjentom. Na przykład lek xalatan jest dostarczany w płaskiej butelce; wiele leków generycznych tego leku jest dostarczanych w okrągłych butelkach, które są trudniejsze do ściśnięcia.
Jeszcze bardziej interesujące jest to, że na rynku pojawił się generyczny timolol, który w ogóle nie miał otworu w końcówce; pacjent musiał przekłuć końcówkę, aby wydobyć lek, podobnie jak w przypadku tubki superglue. To spowodowało zamieszanie u wielu pacjentów; niektórzy nie zdawali sobie sprawy, że powinni to zrobić, a mimo to próbowali używać kropli. Myśleli, że nakładają krople, ale nigdy nie otworzyli butelki, więc nic z niej nie wychodziło. Inni myśleli, że buteleczka jest uszkodzona lub pusta. Ponadto, samodzielnie zrobiony otwór może mieć dowolną wielkość, wpływając na dawkę, a proces robienia otworu może łatwo naruszyć sterylność zawartości.
Wszystkie te czynniki – materiał butelki, kształt i rozmiar, kolor zakrętki i średnica otworu na krople – są bardzo ważne zarówno dla lekarza, jak i dla pacjenta. Niestety, względy te mogą zostać pominięte, ponieważ uwaga skupia się na próbie udowodnienia biorównoważności.
– Lek generyczny pacjenta może wyglądać inaczej z miesiąca na miesiąc. Jest to kolejny niefortunny efekt uboczny leków generycznych. Dzieje się tak, ponieważ może istnieć wielu producentów danego leku generycznego, z których każdy ma inną butelkę. Na przykład, na rynku amerykańskim jest obecnie od sześciu do ośmiu różnych producentów generycznego latanoprostu. Ten, który jest sprzedawany przez daną aptekę może się zmienić, ponieważ sieci takie jak CVS, Walgreens czy Walmart zazwyczaj wybierają tego producenta, który w danym momencie daje grupie aptek najlepszą ofertę. W rezultacie, apteka może zmienić generyk, który oferuje, gdy pojawi się niższa oferta od innego producenta generyków. Więc nawet jeśli pacjent chodzi do tej samej apteki, może skończyć z różnymi wersjami generycznymi leku w różnych czasach. To może być mylące, jeśli butelki wyglądają i/lub zachowują się inaczej. (Może być nawet różnica w tolerancji i kontroli IOP między nimi.)
Informacja o leku
Ironicznie, nawet jeśli lek generyczny okazuje się mieć problem, obecne zasady uniemożliwiają producentom ostrzeganie lekarzy lub pacjentów. Istnieje reguła, która wymaga od producentów leków generycznych dołączenia dokładnej kopii ulotki dołączonej do leku innowacyjnego. Chociaż zasada ta miała odzwierciedlać ideę, że leki są biorównoważne, niezamierzonym efektem ubocznym było unikanie nakładania na producentów leków generycznych takich samych wymogów staranności i obciążenia związanego z zapewnieniem bezpieczeństwa, jakich wymagamy od producentów leków markowych.
Importowane leki generyczne
Innym problemem związanym z lekami generycznymi jest to, że wiele z nich jest produkowanych poza Stanami Zjednoczonymi, gdzie kontrola jakości była czasami prawdziwym problemem. Problemy wahały się od tajemniczych zanieczyszczeń znalezionych w lekach, do niedoskonałego dopasowania składników, do jawnie oszukańczych formuł, które nie służą żadnemu korzystnemu celowi (co może w niektórych przypadkach spowodować poważne szkody dla pacjentów).
Jak podaje New York Times, indyjski przemysł farmaceutyczny dostarcza obecnie 40 procent leków dostępnych bez recepty i leków generycznych na receptę konsumowanych w Stanach Zjednoczonych. Wiele z jego fabryk jest światowej klasy i „praktycznie nie do odróżnienia” od amerykańskich zakładów produkcyjnych (według Timesa), produkujących wysokiej jakości, niezawodne leki. Jednocześnie jednak Światowa Organizacja Zdrowia oszacowała, że jeden na pięć leków produkowanych w Indiach jest podrobiony. (Podobne problemy zostały zgłoszone w przypadku leków produkowanych w innych krajach, w tym w Chinach.)
Nasza grupa przeprowadziła kilka lat temu badanie porównujące latanoprost produkowany w Indiach z Xalatanem. Stwierdziliśmy, że stabilność aktywnych składników nie była taka sama w czasie lub pod wpływem ciepła. Ponadto, znaleźliśmy zanieczyszczenia we wszystkich importowanych butelkach, w tym mikroskopijne włókna przypominające sznurek oraz to, co nazwaliśmy „UFO.”
Chodzi o to, że nadzór nad praktykami produkcyjnymi, które mają miejsce za oceanem w firmach nie mających siedziby w Stanach Zjednoczonych, zwłaszcza w firmach, które nie posiadają markowych leków na rynku, nie jest taki sam.
Z powodu wszystkich zmiennych, o których mówiliśmy, lekarze powinni być uważni na to, co dzieje się z pacjentami, kiedy zmieniają lek markowy na generyczny lub z jednego leku generycznego na inny. Musimy być czujni, aby upewnić się, że kontrola ciśnienia wewnątrzgałkowego nie jest zachwiana i że pacjenci nie mają nowych oznak i objawów nietolerancji na lek.
Oto kilka rzeczy, które możesz zrobić, aby chronić swoich pacjentów (i swoją praktykę):
– Poproś pacjentów, aby przynieśli swoje krople. Proszę moich pacjentów, aby to robili niezależnie od tego, jakich leków używają, i wielu z nich to robi. Daje mi to możliwość zapisania, którego producenta leków generycznych używają i staram się to śledzić, aby w razie wystąpienia problemu lub zmiany czegoś, móc poszukać ewentualnego związku.
– Poproś pacjentów, aby przeszli na nowy lek generyczny, aby wrócili do kliniki wcześniej, niż gdyby mieli wrócić. Pozwoli Ci to upewnić się, że nie wystąpią żadne niepożądane konsekwencje. Zwracaj uwagę na zmiany w skuteczności lub nowe oznaki i objawy.
– Jeśli zauważysz jakiekolwiek problemy pojawiające się, gdy pacjent przechodzi na lek generyczny, powiadom FDA. Pamiętaj, że ta sytuacja nakłada na lekarza obowiązek upewnienia się, że lek generyczny jest naprawdę bezpieczny i skuteczny.
– Jeżeli pacjent nie radzi sobie tak dobrze z lekiem generycznym, podejmij wysiłek, aby ubezpieczyciel pokrył koszty leku markowego. Miałem do czynienia z pacjentami, którzy tolerowali lek markowy, ale mieli trudności z tolerowaniem leku generycznego z powodu działań niepożądanych, takich jak zaczerwienienie lub podrażnienie. W takich przypadkach piszemy do firmy ubezpieczeniowej i robimy wszystko, co w naszej mocy, aby pacjent wrócił do markowego preparatu.
Na przykład, lek markowy może zawierać określony środek konserwujący, podczas gdy preparat generyczny ma alternatywny środek konserwujący, na który pacjent jest wrażliwy. Travatan Z jest markowym lekiem produkowanym przez firmę Alcon, który zawiera środek konserwujący SofZia zamiast chlorku benzalkoniowego; wersje generyczne zawierają BAK, ponieważ ich biorównoważność została oparta na starszej wersji travoprostu. Jeśli apteka przełącza pacjenta, który jest uczulony na BAK do leku generycznego, staje się to problemem.
Niestety, widząc tysiące pacjentów rocznie w naszej praktyce, naprawdę trudno jest upewnić się, że wygrywamy bitwę dla każdego pacjenta, który kończy się w tej sytuacji. Jednakże, podejmujemy wysiłek.
Obciążenie spoczywa na nas
Leki generyczne są tutaj, aby pozostać, i stają się główną częścią leczenia wszystkich chorób, nie tylko w okulistyce. Są one zazwyczaj bezpieczne i skuteczne, a ponadto mogą przynieść oszczędności zarówno pacjentom, jak i całemu systemowi opieki zdrowotnej. Nie popełnijcie błędu – jestem wielkim fanem cięcia kosztów. Jeśli możemy znaleźć bezpieczny sposób na obniżenie kosztów przy jednoczesnym zachowaniu doskonałej opieki, jestem jak najbardziej za. To jest druga część tego równania , które musimy trzymać oko na.
Używam generycznych leków sam każdego dnia i przytłaczająca większość moich pacjentów jest na generycznych teraz. Prawie wszyscy radzą sobie bardzo dobrze, z dobrą kontrolą IOP i dobrą tolerancją na leki. Więc na pewno nie mówię, że powinniśmy unikać stosowania generyków. W rzeczywistości jednak leki generyczne niekoniecznie są takie same jak leki markowe – nawet jeśli spełniają wymóg biorównoważności określony przez FDA. Oznacza to, że w przypadku stosowania leków generycznych, ciężar zapewnienia bezpieczeństwa i skuteczności spoczywa na nas i naszych pacjentach. REVIEW
Dr Kahook jest profesorem Slater Family Endowed Chair in Ophthalmology i wiceprezesem ds. badań klinicznych i translacyjnych na University of Colorado School of Medicine w Denver. Jest konsultantem i otrzymuje wsparcie naukowe od firm Allergan i Alcon.