2 sierpnia 2016
Ta pierwsza, szczegółowa mapa produkcji przeciwciał w organizmie może sugerować nowe opcje leczenia zaburzeń odporności.
By Elizabeth Svoboda
Gdy wirusy i bakterie najeżdżają organizm, układ odpornościowy walczy z nimi. Obrońcy zwani limfocytami B roją się w dotkniętych obszarach, uwalniając cząsteczki przeciwciał, które starają się zniszczyć najeźdźców. Ta armia przeciwciał składa się z wielu wyspecjalizowanych klas: Niektóre przeciwciała otaczają inwazyjne patogeny lub blokują ich wnikanie do zdrowych komórek, podczas gdy inne przeciwciała tworzą stan zapalny, który może przyspieszyć proces gojenia.
Teraz, po raz pierwszy, badacze ze Stanford zmapowali, w jaki sposób ludzkie ciało tworzy przeciwciała każdej klasy, ujawniając, że zróżnicowany zestaw komórek produkujących przeciwciała wywodzi się od tego samego rodzaju przodka.
Badacze ze Stanford pod kierownictwem profesora Stephena Quake’a ukończyli pierwszą szczegółową mapę tego, jak ludzkie ciało wytwarza przeciwciała obronne. (Image credit: Tricia Seibold)
„Jak tworzymy wszystkich graczy, którzy nas chronią?” zapytał Felix Horns, student studiów magisterskich z biofizyki i pierwszy autor pracy opublikowanej w czasopiśmie eLife. „To, co zrobiliśmy, to zmierzenie tego.”
Osmioosobowy zespół badawczy był kierowany przez doradcę Hornsa, profesora bioinżynierii Stanforda Stephena Quake’a, który uważa, że stworzenie kompleksowego przeglądu naturalnego systemu obronnego organizmu umożliwi naukowcom opracowanie nowych metod leczenia różnych zaburzeń odporności.
„Ta mapa pomoże nam zrozumieć, co szwankuje w chorobach układu odpornościowego” – powiedział Quake, który jest również profesorem fizyki stosowanej i badaczem Howard Hughes Medical Institute. „W rezultacie możemy być w stanie rozwiązać problemy takie jak alergie.”
Budując drzewo genealogiczne komórek B
Aby zmontować swoją mapę, badacze wyodrębnili komórki B z próbek krwi od 22 młodych, zdrowych dorosłych. Używając wysokowydajnej maszyny do sekwencjonowania genetycznego, która odczytuje poszczególne nukleotydy tworzące kod genetyczny komórki, stworzyli dużą bibliotekę genów produkujących przeciwciała ze wszystkich komórek B w próbce.
Śledzili rodowód komórek B, licząc liczbę nabytych mutacji w genach komórek, stwierdzając, że komórki w późniejszych pokoleniach miały więcej mutacji genetycznych. Badacze szukali również dowodów na to, że komórki B zmieniły typ przeciwciał, które produkowały. Ten proces przełączania pozwala układowi odpornościowemu dostosować swoją odpowiedź do nadchodzących zagrożeń.
„Każda komórka B zaczyna się jako pojedyncza komórka, która wytwarza pewien typ przeciwciała” – powiedział Horns. „Jeśli cię chroni, rozszerza się i tworzy potomków.”
Używając różnych technik analitycznych, badacze byli w stanie zidentyfikować różne klasy przeciwciał i w przybliżeniu określić ich rozpowszechnienie.
Około trzy czwarte komórek, które zespół przeanalizował, zostało zaprogramowanych do tworzenia klasy przeciwciał IgM. IgM jest „domyślną klasą, w której rodzą się wszystkie przeciwciała” – powiedział Horns. „Po aktywacji przez wyzwanie immunologiczne, przechodzą one przełączanie klas.”
Duża część komórek IgM przełącza się na produkcję klasy przeciwciał IgG, najważniejszych dla organizmu przeciwników wirusów. Komórki te mogą dać początek czterem różnym podklasom IgG, które mają specyficzne właściwości antywirusowe.
Mniejsza część komórek produkujących IgM przechodzi do tworzenia przeciwciał IgA, które odpierają inwazję bakterii, a także pomagają „dobrym” bakteriom w przewodzie pokarmowym zachować zdrową równowagę.
Najmniejsza liczba komórek IgM przełącza się na produkcję klasy przeciwciał IgE, która wyzwala stan zapalny w organizmie i może wywołać reakcję alergiczną, jeśli stanie się zbyt aktywna.
Przełączanie komórek do walki z chorobą
Wgląd Hornsa w proces przełączania klas może prowadzić do szeregu nowych metod leczenia zaburzeń układu odpornościowego. W rzadkich schorzeniach, takich jak zespół hiper IgM, komórkom pacjentów brakuje zdolności do przełączania klas przeciwciał, co czyni ich podatnymi na wiele różnych infekcji. Bardziej powszechne choroby układu odpornościowego mogą również wynikać z defektów przełączania klas przeciwciał. Ludzie z alergiami, na przykład, produkują specyficzne dla alergenów przeciwciała IgE, co skutkuje nadaktywną odpowiedzią immunologiczną.
Kilku lekarzy próbowało metod takich jak „terapia helmintyczna”, która polega na zarażaniu pacjentów pasożytniczymi robakami, które podkręcają produkcję przeciwciał w organizmie. Horns przewiduje bardziej precyzyjne rozwiązanie: zaprojektowanie leków naśladujących cząsteczki sygnalizacyjne, które kontrolują proces przełączania klas przeciwciał.
„Można myśleć o robaku jako o bardzo tępym narzędziu”, powiedział, „podczas gdy można sobie wyobrazić użycie leku jako skalpela.”
Jako następny krok, Horns planuje sekwencjonowanie genów ludzi, którzy cierpią na zaburzenia immunologiczne. Odkrycie, jak ich produkcja przeciwciał różni się od jego mapy bazowej, byłoby kluczowym krokiem w kierunku stworzenia terapii lekowych, które przywróciłyby optymalną równowagę przeciwciał.
„Załóżmy, że znaleźliśmy kogoś, kto nie może wytworzyć pewnego rodzaju przeciwciał lub wytwarza je w niewielkim stopniu” – powiedział Horns. „Możemy przekonać komórki B do przełączenia się na określone klasy, aby naprawić ten niedobór.”
Inni uczestnicy tych badań to Cornelia Dekker, Sally Mackey i Gary Swan ze Stanford School of Medicine, którzy rekrutowali obiekty badań i zorganizowali zbieranie próbek; bioinżynierowie ze Stanford Christopher Vollmers i Derek Croote; oraz immunolog Mark Davis ze Stanford.
Pełny tytuł pracy brzmi: „Lineage Tracing of Human B Cells Reveals the In Vivo Landscape of Human Antibody Class Switching.”
.