Free Press

Study design

Randomised, multicenter, double blind, placebo-controlled, group-sequential non-inferiority trial. Protokół badania (v 5.0, listopad 2018 r.) przestrzegał Standard Protocol Items: Recommendations for Interventional Trials (SPIRIT) 2013 Statement for protocols of clinical trials .

Setting

W badaniu weźmie udział trzydzieści siedem francuskich jednostek położniczych poziomu 3 (plik dodatkowy 1).

Kryteria włączenia

Kobiety kwalifikują się do badania, jeśli spełniają wszystkie poniższe kryteria:

• Wiek ≥ 18 lat

• Ciąża bliźniacza

• Pierwsze wstrzyknięcie betametazonu już wykonane

• .

  Wiek ciążowy < 32 tygodnie przy pierwszym wstrzyknięciu betametazonu

• Formularz świadomej zgody został uzyskany przez badającego położnika lub położnążona

Kryteria wykluczenia

Kobiety nie kwalifikują się do badania, jeśli spełniają jedno z następujących kryteriów:

• Otrzymywały już pełny kurs betametazonu.

• Pierwsze wstrzyknięcie zostało podane drogą wewnątrznaczyniową

• W przypadku porodu przedwczesnego:

  • ○ Rozwarcie szyjki macicy na poziomie lub większe niż 4 cm, lub

  • ○ Ultrasonograficzna długość szyjki macicy równa lub większa niż 20 mm

• Jakiekolwiek aberracje chromosomalne i/lub poważne wady rozwojowe płodu

W przypadku porodu przedwczesnego

• Złe rozumienie języka francuskiego

Interwencje badawcze

Kobiety z grupy standardowej pełnej dawki otrzymają drugie wstrzyknięcie domięśniowe 11.4 mg betametazonu (Celestene Chronodose, MSD France) 24 h po pierwszym wstrzyknięciu betametazonu.

Kobiety z eksperymentalnej grupy połowy dawki otrzymają drugie domięśniowe wstrzyknięcie surowicy soli fizjologicznej 24 h po pierwszym wstrzyknięciu betametazonu.

Kobietom z obu grup uzasadniających ratunkowy kurs ACS przydzielono „pakiet leczenia kursu ratunkowego” z tej samej grupy leczenia. Wszystkie inne równoczesne zabiegi i interwencje są dozwolone podczas badania i żadne nie są zabronione.

Procedury badania (ryc. 1)

Rekrutacja

Arkusz informacyjny dotyczący badania jest przekazywany wszystkim kwalifikującym się kobietom po pierwszym wstrzyknięciu betametazonu. Zostaną one pouczone przez członka zespołu badawczego i zachęcone do omówienia badania z rodziną w ciągu 24 godzin przerwy między dwoma wstrzyknięciami i przed uzyskaniem pisemnej świadomej i podpisanej zgody.

Przydzielanie leczenia i zaślepienie

Po uzyskaniu zgody matki, randomizację przeprowadza się tuż przed drugim wstrzyknięciem, przy użyciu aplikacji internetowej i zabezpieczonego dostępu, w stosunku jeden do jednego do grup pełnej lub połowy dawki zgodnie z wygenerowaną komputerowo listą losowo permutowanych bloków. Randomizacja jest stratyfikowana według jednostek położniczych i wieku ciążowego (przed lub po 28 tygodniach). Lista randomizacyjna jest generowana centralnie komputerowo, a aplikacja internetowa zapewnia właściwe ukrycie przydziału. Kolejność przydziału nie jest dostępna dla żadnego z członków zespołu badawczego, dopóki baza danych nie zostanie ukończona i zablokowana. Pacjentki, świadczeniodawcy i osoby oceniające wyniki są zamaskowane co do przydziału. Numer badania jest przypisany kobiecie odpowiadającej opakowaniu z lekiem, z których każde wygląda identycznie i zawiera dwie nieprzezroczyste fiolki oznakowane etykietą badania.

Procedury zaślepiające

O usunięcie zaślepienia będzie można wnioskować z każdego powodu uznanego przez lekarza prowadzącego badanie za niezbędny, wzywając:

• DCD w sytuacji innej niż nagła potrzeba w ciągu dnia roboczego i w godzinach pracy, adresując do referenta projektu DRCD.

• centrum zatruć szpitala Fernand Widal, w nagłych przypadkach (patrz sytuacje nagłe wymagające usunięcia zaślepienia), w weekendy, dni wolne od pracy, kiedy DRCD jest zamknięte i kiedy usunięcie zaślepienia nie może być przeprowadzone w DRCD

Kontynuacja obserwacji kobiet

Kobiety będą obserwowane od randomizacji do porodu.

Kontrola noworodków

Wizyty kontrolne w 1. dniu, 48 h po urodzeniu, od 2. do 7. dnia oraz w 28. dniu będą przeprowadzane przez neonatologów na oddziałach neonatologicznych w przypadku wcześniaków oraz w 1. dniu i 48 h po urodzeniu przez neonatologów na oddziałach poporodowych w przypadku noworodków donoszonych. Podczas tych wizyt neonatolodzy będą oceniać parametry życiowe i wentylacyjne noworodków, które są pierwszo- i drugorzędowymi miarami wyników. Ostatnia wizyta badawcza odbędzie się na oddziałach poporodowych w dniu wypisu ze szpitala dla noworodków donoszonych oraz na oddziałach neonatologicznych nie później niż w 37 tygodniu wieku postmenstrualnego (PMA) dla noworodków urodzonych przedwcześnie. Podczas tej wizyty wtórne miary wyników będą oceniane przez neonatologów.

Długoterminowa obserwacja dzieci

Ocena neurorozwojowa dzieci przez certyfikowanych neuropsychologów jest planowana w wieku 3 lat, ale nie jest częścią obecnego protokołu.

Miary wyniku

Pierwotna miara wyniku

Pierwotnym kryterium oceny jest zespół ciężkiej niewydolności oddechowej (RDS), zdefiniowany jako konieczność zastosowania egzogennego surfaktantu wewnątrztchawiczego w ciągu pierwszych 48 h życia. Jest on traktowany jako binarny punkt końcowy: niepowodzenie w przypadku ciężkiego RDS lub brak niepowodzenia.

Podstawowe miary wyników

Podstawowe kryteria oceny będą mierzone w okresie noworodkowym do czasu wypisu ze szpitala dla dzieci urodzonych o czasie i nie później niż w 37 tygodniu PMA dla wcześniaków. Będą one obejmować:

• Zespół zaburzeń oddychania zdefiniowany w ciągu pierwszych 72 h jako zastosowanie ciągłego dodatniego ciśnienia w drogach oddechowych i (lub) uzupełniającego tlenu w ciągu co najmniej 24 h, lub zastosowanie wentylacji mechanicznej.

• Przemijająca tachypnea noworodka zdefiniowana jako konieczność zastosowania ciągłego dodatniego ciśnienia w drogach oddechowych i (lub) uzupełniającego tlenu, ustępująca w ciągu 24 h.

• Wyniki związane z ciężkością RDS:

  • ○ Najwyższa odpowiednia frakcja natchnionego tlenu (FiO2),

  • ○ Maksymalne odpowiednie średnie ciśnienie w drogach oddechowych (MAP),

  • ○ Zastosowanie i czas trwania wentylacji mechanicznej,

  • ○ Zastosowanie i czas trwania tlenoterapii,

  • ○ Potrzeba tlenoterapii po 36 tygodniu od poczęcia.

• Wyniki związane z wpływem betametazonu na inne powikłania wcześniactwa:

  • ○ Zgon noworodka przed wypisem*,

  • ○ Przyjęcie na oddział intensywnej terapii noworodka,

  • ○ Zastosowanie wsparcia inotropowego, w tym dopaminy, epinefryny, dobutaminy i noradrenaliny,

  • ○ Odma opłucnowa,

  • ○ Przetrwały przewód tętniczy wymagający leczenia medycznego lub chirurgicznego,

  • ○ Dysplazja oskrzelowo-płucna w 36 tygodniu PMA (konieczność stosowania ciągłego dodatniego ciśnienia w drogach oddechowych lub dodatkowego tlenu, lub wentylacji mechanicznej),

  • ○ NEC i stopień według klasyfikacji Bella ,*

  • ○ IVH i stopień według klasyfikacji Papile’a ,*

  • ○ Torbielowata leukomalacja okołokomorowa,

  • ○ Stosowanie steroidów postnatalnych (wziewnych lub ogólnoustrojowych),

  • ○ Retinopatia wcześniacza wymagająca leczenia anty-VEGF lub laserem*,

  • ○ Długość pobytu w szpitalu przed pierwszym wypisem do domu,

  • ○ Przeżycie bez ciężkiego RDS, IVH stopnia 3 i 4, NEC stopnia ≥ 2 lub retinopatii wcześniaczej leczonej anty-VEGF lub laserem.

• Wyniki związane z potencjalnymi działaniami niepożądanymi betametazonu

  • ○ Masa urodzeniowa przy urodzeniu,

  • ○ Obwód głowy przy urodzeniu,

  • ○ Długość ciała przy urodzeniu,

  • ○ Podejrzenie lub potwierdzenie sepsy o wczesnym początku, leczonej antybiotykami w ciągu 7 dni,

  • ○ Hipoglikemia wymagająca doustnego lub dożylnego podawania glukozy lub glukagonu w ciągu 7 dni.

Wyniki oznaczone gwiazdką * to cztery wyniki dotyczące bezpieczeństwa, które będą monitorowane w każdej analizie okresowej.

Zbieranie danych i zarządzanie

Dane dotyczące obserwacji będą zbierane przez przeszkolonych techników badań klinicznych na elektronicznym formularzu zgłaszania przypadków (eCRF). Aby uniknąć utraty kobiet w obserwacji, będą oni śledzić porody kobiet, zwłaszcza jeśli odbywają się poza ośrodkami badawczymi. eCRF będą okresowo sprawdzane pod kątem kompletności. Plan zarządzania danymi zostanie napisany i będzie przestrzegany podczas całego procesu zarządzania danymi i analizy.

Poufność i obsługa danych

Dane będą obsługiwane zgodnie z prawem francuskim. eCRF będą przechowywane przez dostawcę usług w zabezpieczonym systemie elektronicznym za pośrednictwem nawigatora internetowego i chronione indywidualnym hasłem dla każdego badacza i technika badań klinicznych. Informacje identyfikujące uczestnika zostaną zastąpione niepowiązanym ciągiem znaków w celu zapewnienia poufności. Komitet sterujący będzie miał dostęp do pełnego zestawu danych badania. Plik bazy danych badania będzie przechowywany przez 15 lat. Właścicielem danych jest sponsor.

Analiza statystyczna

Wielkość próby

Aby zbadać brak podrzędności schematu ze zmniejszoną o 50% dawką betametazonu, przetestujemy hipotezę alternatywną, że różnica w odsetku niepowodzeń między ramieniem z połową dawki a ramieniem z pełną dawką nie przekracza 4% (co odpowiada ryzyku względnemu wynoszącemu 1,20). Ten margines braku wyższości został uzyskany w drodze konsensusu pomiędzy badaczami z GROG, neonatologami i metodologami badania, uznając, że różnica 4% jest najmniejszą wartością, która byłaby klinicznie istotna pomiędzy ramionami i odpowiadałaby zachowaniu 70% efektów schematu pełnej dawki betametazonu w stosunku do placebo. Rzeczywiście, we francuskim badaniu Epipage2 (2011), 62% noworodków narażonych na przedporodową ekspozycję na betametazon i urodzonych przed 32 tygodniem ciąży z ciąży pojedynczej otrzymało egzogenny surfaktant. Zakładając, że 33% (hipoteza konserwatywna) randomizowanych kobiet rzeczywiście urodzi przed 32 tygodniem, oszacowaliśmy, że 20% włączonych do badania ciężarnych otrzymujących pełny schemat dawkowania betametazonu urodzi noworodka z ciężkim RDS, definiowanym jako konieczność zastosowania egzogennego surfaktantu wewnątrztchawiczego. Zgodnie z literaturą ACS odpowiada za średnie względne ryzyko RDS wynoszące 0,66 (95% CI 0,56 do 0,77), w porównaniu z placebo . Przyjmując częstość występowania ciężkiego RDS na poziomie 20% w schemacie pełnej dawki betametazonu, zachowanie 67% górnej granicy dla historycznej różnicy między pełną dawką a placebo (tj. 0,67 x (0,20-0,20/0,77)) dało margines 4% (lub wyrażone jako ryzyko względne (20 + 4) / 20 = 1,20). Tak więc, 1571 pacjentów w każdej grupie leczenia jest wymaganych do przetestowania hipotezy non-inferiority, z 1-stronnym błędem typu 1 równym 0,025, mocą 0,80 i marginesem non-inferiority równym 4% .

Populacja objęta analizą

Pierwotna analiza statystyczna non-inferiority zostanie przeprowadzona zgodnie z zasadą intention-to-treat i per protocol, tak jak jest to zalecane dla badań non-inferiority . Populacja intention-to-treat obejmie wszystkich randomizowanych pacjentów zgodnie z grupą leczenia, do której zostali losowo przydzieleni, niezależnie od tego, jakie leczenie, jeśli w ogóle, otrzymali. Analiza per protocol (PP) obejmie tylko uczestników, którzy spełniają protokół pod względem kwalifikowalności, interwencji i oceny wyników: kobiety zostaną wyłączone z tej analizy, jeśli nie spełniły kryteriów kwalifikowalności, jeśli nie otrzymały żadnej interwencji po randomizacji, jeśli otrzymały interwencję przeciwnego ramienia jako pierwszy i / lub kurs ratunkowy, a także jeśli interwencja została przedawkowana lub dożylna. Kobiety, które otrzymały pierwszy kurs zgodnie z randomizacją, ale które otrzymały niekompletny kurs ratunkowy, będą analizowane w swoim ramieniu randomizacji.

Analiza pośrednia

Odniesienie się do obaw etycznych związanych z (i) badaniem populacji wysokiego ryzyka (kobiety w ciąży i wcześniaki), (ii) potencjalnym zwiększonym odsetkiem niemowląt z ciężkim RDS z powodu zmniejszenia dawki betametazonu, (iii) przewidywany czas włączenia do badania (30 miesięcy), (iv) liczba niemowląt planowanych do stałej analizy (n = 3142) oraz (v) pierwszorzędowy punkt końcowy mierzony w pierwszych 48 h życia, zastosowana zostanie metoda sekwencyjnej analizy danych, pozwalająca na podanie reguł zatrzymania badania. Analizy będą wykonywane po każdych 300 noworodkach, które osiągną pierwszorzędowy wynik na podstawie zamiaru leczenia. Badanie może zostać przerwane z następujących powodów:

1. i.

   Niższość grupy eksperymentalnej w zakresie wyniku pierwotnego,

2. ii.

   Non-inferiority of the experimental group on the primary outcome,

Finally, a maximum of 11 analyses is planned.

For the primary outcome, a non-inferiority sequential design with alpha and beta spending functions will be used to control the first type and second type error, respectively. Do oszacowania krzywych granicznych wybraliśmy monotoniczną funkcję zaproponowaną przez Kima i DeMetsa i uogólnioną przez Jennisona i Turnbulla. Wartości krytyczne krzywych granicznych są definiowane dla każdej analizy śródokresowej. Przy każdej analizie okresowej estymator maksymalnego prawdopodobieństwa różnicy wskaźników niepowodzenia leczenia między pełną dawką a połową dawki zostanie porównany z tymi wartościami krytycznymi i zostanie sprawdzona konieczność przerwania badania.

Oprócz tej sekwencyjnej analizy pierwotnej, wskaźnik i odsetek czterech wyników bezpieczeństwa (oznaczonych powyżej *: zgon noworodka, IVH stopnia 3 i 4, NEC stopnia ≥ 2 oraz retinopatia wcześniacza leczona anty-VEGF lub laserem) zostaną oszacowane w celu wykrycia potencjalnego wzrostu w grupie eksperymentalnej. Oszacowania te zostaną dokonane dla całej populacji oraz według wieku ciążowego przy urodzeniu (urodzeni przed 28 tygodniem, między 28 a 32 tygodniem oraz po 32 tygodniu), ponieważ spodziewana częstość występowania jest różna w poszczególnych podgrupach.

Analizy końcowe

Analiza danych i raportowanie będą zgodne z wytycznymi CONSORT dla randomizowanych badań kontrolowanych typu non-inferiority. Obie grupy zostaną porównane pod względem charakterystyki kobiet i noworodków. Zmienne jakościowe zostaną podsumowane przez liczby i procenty pacjentów w każdej grupie leczenia.

Końcowa pierwotna analiza statystyczna non-inferiority zostanie przeprowadzona na wszystkich noworodkach zapisanych do badania, w tym tych, którzy nie uczestniczyli w analizie okresowej. Oszacowana zostanie różnica między wskaźnikami niepowodzeń obserwowanymi w obu ramionach wraz z jej 2-stronnym przedziałem ufności. Ostateczna granica różnicy zostanie porównana z wartością krytyczną odpowiadającą liczbie kobiet ostatecznie włączonych do badania, w celu stwierdzenia lub stwierdzenia braku wyższości. Rysunek przedstawiający przedziały ufności i margines nie gorszego wyniku będzie użyty do podsumowania wyniku dla wyniku pierwotnego.

Analizy innych wstępnie określonych wyników wtórnych będą polegały na szacunkach i porównaniach pomiędzy dwoma ramionami. Skonstruowany zostanie 95% przedział ufności dla różnicy między ramionami. Test χ2 lub dokładny test Fishera dla zmiennych kategorycznych oraz test Studenta lub Manna-Whitneya-Wilcoxona dla zmiennych ciągłych zostaną użyte do porównania schematów pełnej i połowy dawki, zgodnie z warunkami ważności. Wszystkie te testy statystyczne będą dwustronne, a poziom istotności statystycznej zostanie ustalony na 5% (2-stronnie).

Analizy podgrup

Planowane analizy podgrup obejmują:

• Wiek ciążowy przy urodzeniu (urodzeni przed 28 tygodniem, między 28 a 32 tygodniem oraz po 32 tygodniu)

• Płeć noworodka

Dla tych podgrup powtórzymy:

• Analiza pierwotna, z zastosowaniem przedziału ufności dla różnicy między pełną dawką a połową dawki.

• Następujące analizy wtórne: zgon, IVH stopień 3 i 4, NEC stopień ≥ 2 lub retinopatia wcześniacza leczona anty-VEGF lub laserem, przeżycie bez ciężkiego RDS, IVH stopień 3 i 4, NEC stopień ≥ 2 lub retinopatia wcześniacza leczona anty-VEGF lub laserem, z zastosowaniem testów 2-stronnych, jak podano powyżej.

Dla obu tych analiz użyjemy metody Holm-Bonferroni, aby dostosować się do wielości analiz .

Analizy statystyczne zostaną wykonane za pomocą SAS (V.9.4; SAS institute) i oprogramowania R (V 3.4.2).

Komitet sterujący badania

Komitet sterujący badania będzie obejmował badacza koordynującego (TS), dyrektora naukowego (OB), biostatystę (MU), metodyków (CAi i CAs) oraz przedstawicieli sponsora i jednostki odpowiedzialnej za gromadzenie danych i zarządzanie nimi. Będą oni odpowiedzialni za organizację i koordynację badania. Będą spotykać się raz na kwartał, aby dokonać przeglądu postępu badania.

Monitorowanie bezpieczeństwa

Bezpieczeństwo badania będzie oceniane przez niezależną Radę Monitorowania Bezpieczeństwa Danych (DSMB) przy każdej analizie okresowej lub gdy sponsor lub komitet sterujący zażąda dodatkowych analiz. W skład DSMB wejdą eksperci lub przedstawiciele z dziedziny położnictwa, neonatologii i metodologii badań klinicznych. Podczas pierwszego spotkania DSMB potwierdzi, że metodologia badania jest zgodna z bezpieczeństwem uczestników. Przed każdym spotkaniem DSMB otrzyma pełną listę wszystkich zdarzeń niepożądanych oraz raport statystyczny zawierający opis populacji i wyniki analizy okresowej, jak opisano powyżej. Na każdym posiedzeniu DSMB może zalecić czasowe lub definitywne przerwanie badania, jeśli w jego opinii istnieje nieoczekiwane lub niedopuszczalne ryzyko dla kobiet lub noworodka lub jeśli analiza okresowa sugeruje brak wyższości lub nieprzydatność.

Etyka

Plan statystyczny został napisany przed rozpoczęciem badania i zatwierdzony przez komitet sterujący, sponsora, francuską Agence National pour la Sécurité du Médicament (ANSM) i DSMB. Wszystkie modyfikacje będą podlegały zatwierdzeniu przez te podmioty.

Polityka rozpowszechniania

Komitet sterujący określi plan polityki rozpowszechniania. Autorstwo manuskryptów przedłożonych do publikacji będzie zgodne z kryteriami określonymi przez International Committee of Medical Journal Editors.

.