Free Press

Discussion

Based on our data, a child presenting with infantile nystagmus and no other neurologic signs or symptoms is far more likely to have an ocular sensory cause of nystagmus than a neurologic cause. Jednakże, pomimo podziału na kilka szerokich grup, etiologie oczopląsu u niemowląt są liczne i zróżnicowane (patrz tabela 1), co sprawia, że diagnostyka stanowi wyzwanie. Najlepiej opisać ją pacjentom i ich rodzinom jako proces, w którym przeprowadza się logiczną, stopniową ocenę. Pomimo najlepszych starań, około 4% pacjentów będzie miało nieznaną przyczynę oczopląsu niemowlęcego, a kolejne 10% zostanie zakwalifikowane jako oczopląs ruchowy lub idiopatyczny, diagnoza z wykluczenia, która jednak ma dobre rokowanie dla stabilnego, prawie normalnego widzenia.

Okuliści dziecięcy i specjaliści chorób genetycznych oczu są zainteresowani opracowaniem algorytmu oceny tych pacjentów. Klasyfikacja oczopląsu CEMAS (2), choć pomocna w kategoryzacji kształtów fal oczopląsu, nie okazała się przydatna w diagnozowaniu etiologii. Ponieważ oczopląs nie jest rutynowo dostępny w dziecięcych gabinetach okulistycznych, a użyteczność takich zapisów w diagnostyce w dużej próbie klinicznej nie była badana, byłby to żyzny obszar do dalszych badań. Badanie porównujące oczopląs pacjentów z albinizmem i pacjentów związanych z FRMD7 wykazało, że podczas gdy istniały różnice grupowe, różnice pomiędzy poszczególnymi osobami nie były diagnostyczne (25). W badanej przez nas populacji stwierdzono zasadniczo to samo zjawisko (ryc. 8). Na przykład, oczopląs wędrujący był nadmiernie reprezentowany w LCA, ale występował również w wielu innych zaburzeniach. Podczas gdy kształt fali oczopląsu nie jest obecnie pomocny w diagnozie dla większości praktyków, wiele innych obecnych technologicznych i molekularnych zasobów genetycznych jest.

Uznaliśmy, że pomocne jest myślenie o diagnostyce różnicowej oczopląsu niemowlęcego poprzez podzielenie go najpierw na 3 szerokie kategorie: Przyczyny neurologiczne, Przyczyny związane z widzeniem/oczami oraz Przyczyny związane z zaburzeniami okulomotorycznymi/ruchowymi oczu. Dla zwięzłości nazywamy te grupy grupami neurologicznymi, okulistycznymi i motorycznymi. Pierwszy punkt podziału jest oparty na historii urodzenia i historii rodzinnej pacjenta, jego wzroście i rozwoju. Jeśli nie ma istotnego wywiadu rodzinnego, a występują jakiekolwiek oznaki problemów neurologicznych, pierwszym badaniem jest rezonans magnetyczny mózgu. Jeśli nie ma istotnego wywiadu rodzinnego i NIE ma żadnych objawów neurologicznych, wyniki kompletnego pediatrycznego badania oczu są wykorzystywane do kierowania badaniami pomocniczymi z najbardziej prawdopodobnymi badaniami zlecanymi w pierwszej kolejności. Czy wzrok jest bardzo słaby i towarzyszy mu wysoka nadwzroczność? Najlepiej pasuje to do LCA i molekularne badania genetyczne będą zlecane w pierwszej kolejności. Czy występują wady transiluminacji tęczówki? Można wykonać OCT plamki żółtej, a jeśli dziecko jest zbyt małe, można rozważyć wykonanie molekularnych badań genetycznych w kierunku albinizmu, zwłaszcza jeśli dziecko łatwo ulega siniakom lub krwawieniom i/lub jeśli rodzina chciałaby wykorzystać te informacje do planowania rodziny. Ręczna OCT jest szczególnie przydatna u małych niemowląt, u których może być wykonana podczas czuwania (28), a u małych dzieci może być przeprowadzona w znieczuleniu. Czy źrenica jest ektopowa lub owalna? Należy rozważyć badanie PAX6. Jeśli nie ma oczywistych wyników, które mogłyby ukierunkować badania, często najlepszym pierwszym testem jest ERG. Badanie to może podzielić przyczyny na genetyczne dystrofie siatkówki i wszystkie inne (neurologiczne, anatomiczne, motoryczne).

Asymetryczny VEP jest specyficzną cechą albinizmu. Wynika to z anomalii w krzyżowaniu się włókien w skrzyżowaniu dróg wzrokowych, co prowadzi do większego potencjału w kontralateralnej korze wzrokowej. Asymetria pomiędzy potencjałami różni się w zależności od wieku, jak również od pacjenta (29). W erze molekularnej stwierdziliśmy, że VEP jest znacznie trudniejszy do interpretacji niż inne dostępne testy. Z tego powodu nie włączyliśmy VEP do naszego algorytmu, jednak niektórzy lekarze, którzy są bardzo doświadczeni w jego stosowaniu u pacjentów z albinizmem, mogą zdecydować się na włączenie go do swoich osobistych badań pacjentów z oczopląsem dziecięcym. Rycina 9 przedstawia jeden z możliwych algorytmów, który jest modyfikacją schematu blokowego przesłanego do American Academy of Ophthalmology Knights Templar Pediatric Ophthalmology Education Site(www.aao.org).

Pierwszym krokiem jest zawsze kompletne pediatryczne badanie oczu, włączając cykloplegiczne badanie refrakcji z podejrzeniem i użyciem technik niezbędnych do wykrycia bardzo wysokich błędów refrakcji. Bardzo wysoki błąd refrakcji sam może powodować oczopląs (ogólnie większy niż -15D krótkowzroczność lub +10D nadwzroczność) i może być łatwo przeoczony u niespokojnego niemowlęcia bez bardzo starannej retinoskopii cykloplegicznej. Jeśli odruch w retinoskopii wydaje się być plano, tj. brak ruchu przy zwykłym przesunięciu odległości roboczej, należy użyć soczewek o wysokim plusie i wysokim minusie (-10, +10 itd.), aby ocenić, czy jedna z nich powoduje ruch odruchu, co oznacza bardzo wysoki błąd refrakcji.

Oczopląs dowolnego typu i w dowolnym kierunku może być skierowany do okulistów dziecięcych i specjalistów od chorób genetycznych oczu. Dwóch pacjentów w naszej serii miało migotliwy, asymetryczny, delikatny oczopląs, który jest typowy dla spasmus nutans. Spasmus nutans jest zdefiniowany jako samoograniczający się łagodny oczopląs wieku dziecięcego, często uważany za związany z niedojrzałością neurologiczną. Ten rodzaj oczopląsu może być również obecny w przypadku niemowlęcych guzów mózgu, więc lekarze są świadomi ryzyka przeoczenia zmiany, która może być widoczna na MRI. Ale chociaż ten wzorzec oczopląsu jest typowy dla spasmus nutans, lub, co bardziej złowieszcze, dla guzów diencefalicznych lub guzów skrzyżowania nerwów wzrokowych, nie jest on specyficzny dla tych zaburzeń. Jeśli MRI jest negatywny, dalsze badania muszą być zbadane. Kilku pacjentów w naszej serii miało wieloletnie opóźnienie między uzyskaniem negatywnego wyniku badania MRI a otrzymaniem pełnego badania okulistycznego. Co ciekawe, dwóch pacjentów z początkową diagnozą spasmus nutans w naszej serii miało elektronegatywny ERG z ostateczną diagnozą CSNB z powodu CACNA1F u jednego pacjenta i TRPM1 u drugiego. Żaden z tych pacjentów nie skarżył się na ślepotę nocną i u obu z nich oczopląs zmniejszył się z czasem, choć nadal utrzymywał się we wczesnym okresie dojrzewania. Wiadomo, że oczopląs ustępuje u niektórych pacjentów z CSNB. W literaturze można znaleźć wiele doniesień o oczopląsie podobnym do spasmus nutans spowodowanym dystrofiami siatkówki (30,31), a nawet doskonały artykuł zatytułowany „Electroretinography is necessary for spasmas nutans workup” z powodu takich rozpoznań (32). Mimo to, wielu pacjentów ze spasmus nutans może nigdy nie mieć pełnego badania, jeśli ich wzrok jest prawie normalny, a oczopląs ustępuje, a ponieważ wielu pacjentów z CSNB ma bardzo proteaniczne manifestacje swoich mutacji genetycznych, jest możliwe, że wielu pacjentów ze „spasmus nutans” ma CSNB, niż wiemy.

Te przypadki pokazują, że normalny lub negatywny MRI u dziecka z oczopląsem nigdy nie powinien być ostatnim krokiem – oftalmologiczna ocena powinna nastąpić po negatywnym MRI. Podobnie, jeśli przeprowadzono badania okulistyczne i postawiono diagnozę oczną, jeśli są zmiany lub jeśli diagnoza nie pasuje do obrazu klinicznego, należy wykonać MRI. Widzieliśmy pacjenta z klasyczną ujemną falą ERG i oczopląsem oraz ostrością wzroku odpowiadającą CSNB, który później zaczął tracić wzrok. Badanie MRI ujawniło guz mózgu w linii środkowej. Chociaż jest to nietypowe, u niektórych pacjentów występują dwa zaburzenia. Uważne badanie w lampie szczelinowej musi być wykonane, aby zbadać tęczówki pod kątem transiluminacji, która może być widoczna w albinizmie, aniridii i chorobie PAX6 bez całkowitej aniridii, z których wszystkie są związane z hipoplazją siatkówki i oczopląsem. Choroba PAX6 może przebiegać z całkowitą aniridią lub z zaćmą, elipsoidalną tęczówką lub innymi łagodnymi anomaliami tęczówki (33,34). Pacjenci z zespołem Waardenburga mogą również mieć transiluminację tęczówki, hipoplazję tęczówki i oczopląs; jeden z pacjentów w naszej kategorii dysplazji tęczówki ma zespół Waardenburga z mutacją MITF i hipoplazję tęczówki. W literaturze istnieje doniesienie o pacjencie z zespołem Waardenburga z mutacją MITF i oczopląsem, co autorzy przypisują dziedziczeniu digenicznemu z mutacją OCA1 (35), jednak bardziej prawdopodobne jest, że sam zespół Waardenburga może być związany z hipoplazją nerwu wzrokowego i oczopląsem, ponieważ MITF znajduje się w kaskadzie pigmentacji. Potrzebne są dalsze badania na ten temat. Opisano stan zwany FHONDA, który jest hipoplazją nerwu wzrokowego bez zmniejszonej pigmentacji (36,37). Włączyliśmy gen dla FHONDA do naszego panelu genów albinizmu. Zdjęcia w lampie szczelinowej wykonane specjalnie w celu uchwycenia transiluminacji tęczówki mogą wykazać wady, które nie były widoczne w lampie szczelinowej u młodego, poruszającego się dziecka. Guzki Lischa lub inne anomalie tęczówki mogą być wskazówką dla nowotworów i zespołów związanych z oczopląsem, takich jak neurofibromatoza. Kolejną ważną częścią badania w lampie szczelinowej jest oglądanie przedniej części ciała szklistego pod dużym powiększeniem i ocena obecności lub braku komórek. Zapalenie siatkówki może być pierwotnym stanem immunologicznym lub może być wtórne do niektórych, ale nie wszystkich, zwyrodnień siatkówki o początku pediatrycznym (38).

Odkrycie FRMD7 jako genu „motorycznego” oczopląsu jest fascynujące, a funkcja tego genu i białka powinna utorować drogę do lepszego zrozumienia mechanizmów stojących za oczopląsem i celów leczenia (39). Podobnie, podczas gdy zespół Downa jest od dawna znany jako predyspozycja do oczopląsu, tylko ostatnio zostały zbadane i zgłoszone oczne lub neurologiczne aberracje odpowiedzialne za oczopląs u pacjentów z trisomią 21 (40).

W naszym badaniu, podobnie jak w innych badaniach nad oczopląsem niemowlęcym, jest więcej dotkniętych mężczyzn niż kobiet. To prawdopodobnie reprezentuje znaczenie zaburzeń związanych z X, takich jak albinizm XL, XL FEVR, XLRP i FRMD7.

Badanie dna oka jest istotne i często stanowi klucz do diagnozy. Podobnie jak w przypadku badania lampą szczelinową, jeśli dziecko nie jest w stanie w pełni współpracować, łatwiejsze może być wykonanie szybkiego zdjęcia dna oka niż uzyskanie pełnego obrazu za pomocą oftalmoskopu pośredniego. Siatkówka musi być zbadana pod kątem pigmentacji podobnej do kości, występującej na obwodzie w różnych typach pigmentowego zapalenia siatkówki (jednak zazwyczaj nie jest ona obecna we wczesnym dzieciństwie, nawet jeśli rozwinie się w miarę upływu czasu), pigmentu w postaci odrętwiałej lub zwężonych tętniczek. Plamka musi być zbadana pod kątem zmian pigmentowych, a fovea pod kątem stępienia lub braku, co jest widoczne w hipoplazji foveal. W najcięższej postaci, naczynia mogą przebiegać bezpośrednio nad obszarem, który powinien być fovea. OCT zrewolucjonizowało naszą zdolność do diagnozowania dwóch przyczyn oczopląsu: hipoplazji foveal i torbielowatego obrzęku plamki (cystoid macular edema, CME). Hipoplazja nerwu wzrokowego może być obserwowana w wielu schorzeniach i jest bardzo często związana z oczopląsem. CME jest znacznie rzadszą przyczyną oczopląsu, jednak jeśli jest on ciężki i ma wczesny początek, jak to jest obserwowane w niektórych przypadkach typu 1 Ushera, lub jeśli nie jest to prawdziwy CME, ale torbiele w siatkówce oka obserwowane w młodzieńczej siatkówce powiązanej z chromosomem X o ciężkim wczesnym początku, oczopląs może być obecny.

Jasne jest, że pacjenci z nieprawidłowym badaniem siatkówki powinni mieć ERG, OCT lub badania genetyczne w kierunku zaburzeń siatkówki. Paradoksalnie, drugą grupą pacjentów, którzy wymagają takich badań, są osoby z całkowicie prawidłowym obrazem siatkówki. Wiele typów LCA, neuronalnej ceroidalnej lipofuscynozy, CSNB, achromatopsji i innych zaburzeń nie wykazuje żadnych objawów siatkówkowych w fundoskopii we wczesnym okresie życia.

Hipoplazja nerwu wzrokowego jest dość powszechna. Stwierdzono, że występuje ona częściej u potomstwa bardzo młodych matek w pierwszej ciąży (41). Jeśli jest ona łagodna i subtelna, OCT nerwu wzrokowego może być pomocne w potwierdzeniu wielkości tarczy i grubości warstwy włókien nerwowych siatkówki. W przypadku jej podejrzenia należy wykonać MRI mózgu w celu oceny przysadki i przegrody międzykomorowej. Jeśli nerwy są blade, mogło dojść do urazu przed- lub okołoporodowego powodującego zanik nerwu wzrokowego, co można potwierdzić w badaniu MRI. Może to być również związane ze skrajnie przedwczesnym porodem.

Należy zebrać dokładny wywiad rodzinny, szczególnie pytając o członków rodziny ze słabym widzeniem, u których rozwinęły się objawy neurologiczne, choroba nerek lub inne związane z tym wyniki. Ważna jest również historia pacjenta, nawet jeśli jest on bardzo młody. Przedwczesny poród, zwłaszcza skrajne wcześniactwo 28 tygodni lub mniej, może wiązać się z następstwami retinopatii wcześniaczej, nieprawidłowościami w obrębie bruzdy i plamki oraz następstwami neurologicznymi. W naszej serii jest kilkoro dzieci z bardzo przedwczesnym porodem, u których dysplazja rogówki, zaburzenia neurologiczne i wieloczynnikowe są rozłożone w różnych kategoriach, co pokazuje, jak złożona może być etiologia.

Karty wzrostu, wagi i obwodu głowy powinny być uzyskane od lekarza pierwszego kontaktu, podobnie jak wiek, w którym dzieci osiągnęły kamienie milowe rozwoju. Należy obserwować, jak dziecko chodzi po pokoju, sięga po zabawki, siedzi bez pomocy. Wszelkie odchylenia w tych parametrach neurologicznych powinny sugerować przydatność badania MRI.

Wyniki pediatrycznego badania oczu, jak również wywiad powinny ukierunkować następny krok w badaniach. Jeśli występują anomalie nerwu wzrokowego, właściwym pierwszym krokiem może być badanie MRI. Jednak pacjenci z albinizmem i zaburzeniami związanymi z PAX6 często mają małe, szare lub nieprawidłowe nerwy wzrokowe. Aby oszczędzić im niepotrzebnego MRI, należy poszukiwać trans iluminacji tęczówki i hipoplazji nerwu wzrokowego. Obecnie dostępna jest ręczna OCT i choć trudno ją wykonać u przytomnego dziecka, to w znieczuleniu można to zrobić szybciej niż MRI. Inną opcją jest rozważenie testów genetycznych na albinizm lub PAX6 bardzo wcześnie, jeśli istnieją oznaki, że tęczówka i fovea nie są prawidłowe, ale nie można uzyskać ostatecznych wyników w lampie szczelinowej i OCT. W takich przypadkach, jeśli w znanym genie albinizmu znaleziono 2 mutacje powodujące chorobę lub jedną mutację w PAX6, dalsze badania mogą być zbędne.

W przypadku niemowlęcia z oczopląsem, szczególnie jeśli jest to oczopląs wędrujący, z bardzo słabym widzeniem i bez innych nieprawidłowości ocznych, najbardziej prawdopodobną diagnozą jest Leber Congenital Amaurosis. Nierejestrowany elektroretinogram może postawić diagnozę tej kategorii, jednak nie może określić, który z 19 znanych genów jest jej przyczyną. Przeprowadzono udane badania kliniczne nad podsiatkówkową wymianą genów w jednym z typów LCA, RPE65-associated, a pacjenci z mutacjami w tym genie mogą odnieść korzyści z leczenia (42,43,44). Ponadto możliwe jest przeprowadzenie przez rodziców zapłodnienia in vitro (IVF) z przedimplantacyjnymi badaniami genetycznymi dla przyszłych dzieci, jeśli znają oni mutacje u swojego dotkniętego chorobą dziecka. Ponieważ badania genetyczne w kierunku LCA są obecnie standardem i są komercyjnie dostępne, molekularna diagnostyka genetyczna jest najdokładniejsza w przypadku tych dzieci. Ponadto wykonanie ERG u przytomnego dziecka jest wyzwaniem zarówno dla rodzica, jak i dla dziecka (oraz dla osoby wykonującej ERG), a wykonanie ERG w znieczuleniu wiąże się z ryzykiem znieczulenia. Jeśli badania genetyczne nie są diagnostyczne, algorytm powraca do ERG, ponieważ może to przynieść niespodziankę, np. wzór bardziej sugerujący CSNB lub achromatopsję niż LCA, co może ukierunkować dalsze badania genetyczne. Prawdopodobnie istnieje więcej niż 19 znanych genów dla LCA, ponieważ u niektórych typowych pacjentów nadal nie znaleziono mutacji; tym pacjentom można zaproponować udział w protokole badawczym mającym na celu znalezienie tych nieznanych genów.

Kolejną korzyścią z molekularnych badań genetycznych u dzieci z kliniczną diagnozą LCA, przed lub po ERG, jest rokowanie co do niewydolności nerek. Zespół Senior-Loken, czyli nefronoftyza w przebiegu zwyrodnienia siatkówki, był kiedyś czarną skrzynką, w której nie wiadomo było, którzy pacjenci z LCA są zagrożeni. Obecnie wiemy, że mutacje w genach NPHP mogą powodować samo LCA, LCA z niewydolnością nerek lub niewydolność nerek z późniejszym początkiem retinitis pigmentosa (45,46). Wczesna identyfikacja tych pacjentów może spowodować, że będą oni leczeni nerkowo zanim dojdzie do niewydolności nerek.

W naszej serii, nawet gdy MRI był prawidłowym pierwszym testem, czasami okazywał się nie być najbardziej pomocnym pierwszym testem. Czworo dzieci z dwóch niespokrewnionych rodzin przedstawiło swoim lekarzom podstawowej opieki zdrowotnej oczopląs, chód ataktyczny, opóźnienie rozwoju i opóźnioną mowę. Dzieci te miały wykonane badania rezonansem magnetycznym, których wynik był prawidłowy. Kilka lat później zostały one skierowane do oceny genetycznej choroby oczu i wykonano ERG dla wskazania oczopląsu i ślepoty nocnej. Elektroretinogramy były wybitnie nieprawidłowe. W połączeniu z innymi objawami i symptomami, zespół Jouberta znalazł się w diagnostyce różnicowej, a panel sekwencjonowania egzomu siatkówki ujawnił 2 mutacje w genie znanym jako przyczyna zespołu Jouberta w każdej z rodzin. Po postawieniu diagnozy ERG i molekularnej diagnozy genetycznej poprosiliśmy o ponowne odczytanie skanów i okazało się, że u jednego dziecka z każdej rodziny zauważono objaw „zęba trzonowego”. Jest to kolejny przykład, dlaczego dzieci z oczopląsem niemowlęcym zasługują na pełną pediatryczną ocenę oczu we wczesnym okresie życia, z kompletnym opracowaniem, nawet jeśli objawy neurologiczne są również obecne.

Słabością naszego badania jest to, że pacjenci z neurologiczną przyczyną oczopląsu niemowlęcego mogli zostać pominięci, ponieważ pacjenci ci zostali skierowani do okulistyki dziecięcej lub usług genetycznych chorób oczu. Mogą być inni pacjenci, którzy pojawiają się gdzie indziej z samym oczopląsem, mają MRI z nieprawidłowością diagnostyczną znalezioną dla ich oczopląsu i nigdy nie są kierowani. To jest możliwe i to byłoby interesujące by zobaczyć badanie rozpoznań niemowlęcego oczopląsu w dzieciach przedstawiających do innych typów lekarzy by zrobić porównanie. Konieczne byłoby jednak uwzględnienie tylko pacjentów z pełną diagnostyką. Im więcej pacjentów bez pełnego badania w serii, tym wyższy odsetek kategorii „motorycznej” lub idiopatycznej. Na przykład, badanie 62 pacjentów z oczopląsem w szkole dla niewidomych w Szwecji wykazało, że około 43 miało oczywistą chorobę podstawową, a spośród 19 z izolowanym „oczopląsem wrodzonym” jako jedyną diagnozą; po przeprowadzeniu badań 2 miało bielactwo, 4 najwyraźniej izolowaną hipoplazję nerwu wzrokowego, 3 achromatopsję, 1 dystrofię czopka pręcikowego i 1 wysoką krótkowzroczność (47). W pracy Fu i wsp. (3) oceniono ostrość wzroku u 214 pacjentów z zespołem oczopląsu niemowlęcego. Stwierdzono, że ostrość wzroku koreluje z podstawową etiologią oczopląsu, która na podstawie dokumentacji przedstawiała się następująco: idiopatyczny INS u 84, bielactwo u 71, ONH u 23, wrodzone zaburzenia siatkówki u 36 (w tym achromatopsja/monochromatia niebieskiej plamki u 13), LCA u 8, zwyrodnienie pręcika lub czopka u 9. Hipoplazja nerwu wzrokowego została rozpoznana u 6. Tak więc w serii podobnej wielkości do naszej, najczęstszym rozpoznaniem była diagnoza idiopatyczna, podobna do naszej klasyfikacji „ruchowej”. Wrodzony Oczopląs Idiopatyczny (CIN), odpowiednik naszego „oczopląsu ruchowego” i Idiopatycznego Oczopląsu Niemowlęcego, może być dziedziczony jako zaburzenie autosomalne dominujące, recesywne lub sprzężone z chromosomem X, ale ponieważ jedynym znanym do tej pory genem jest FRMD7, dla większości pacjentów musi to być diagnoza z wykluczenia (48). Bez standardowej pracy, jednakże, nie można być pewnym, jak wielu pacjentów w tej kategorii ma inną, bardziej specyficzną diagnozę.

Wielu pacjentów w naszej serii, którzy mają podstawową diagnozę neurologiczną byli najpierw widziani przez neurologów, zostali zdiagnozowani za pomocą MRI, a następnie zostali skierowani do pediatrycznej oceny oczu ze względu na zrozumienie, że oczopląs może mieć wpływ na ich wizję, lub może być oznaką problemów z wizją oprócz pierwotnej przyczyny oczopląsu. Pomimo tego wzorca skierowania, tylko 2% pacjentów w tej serii miało oczopląs spowodowany czysto neurologiczną przyczyną.