Dyskusja
Jest to największe niezależne badanie porównujące częstość występowania kaszlu z ustalonymi ACEI i ARA losartanem. Pacjentami były osoby leczone w „codziennej” praktyce ogólnej. Uważa się, że czynnikami predysponującymi do wystąpienia kaszlu po ACEI są wiek, płeć (kobiety), jednoczesne przyjmowanie leków, czas trwania terapii, status palacza, dysfunkcja płuc i wirusowa infekcja dróg oddechowych. Według doniesień, kaszel związany z ACEI pojawia się w ciągu pierwszych 8 tygodni leczenia w 90% przypadków i zazwyczaj ustępuje w ciągu 1 tygodnia od odstawienia leku. Dlatego zdecydowano, że zgłoszenia kaszlu pojawiające się po 7 dniach (aby wykluczyć możliwe „przeniesienie” objawów z natychmiastowej zmiany terapii ACEI) i w ciągu 60 dni najprawdopodobniej obejmują przypadki związane z badanymi lekami. Gdy przeprowadzono analizę pierwszych zgłoszeń w dniach od 8 do 60, kaszel występował istotnie częściej w przypadku wszystkich trzech ACEI w porównaniu z losartanem. Te dane, wraz z danymi z obserwacji pacjentów, którzy przerwali stosowanie losartanu z powodu kaszlu, zdecydowanie sugerują, że większość zgłoszeń kaszlu po zastosowaniu losartanu wynikała z efektu „przeniesienia” z poprzedniej terapii ACEI.
Jeden tysiąc czterysta osiemnaście (9,8%) osób z kohorty losartanu miało kaszel po ACEI zgłoszony ze wskazaniem do przepisania leku. To niedoszacowanie prawdziwej częstości występowania, ponieważ lekarze pierwszego kontaktu nie byli specjalnie zachęcani do zgłaszania nietolerancji ACEI. Tylko u 6,6% z tych pacjentów wystąpił kaszel po zastosowaniu losartanu. Dlatego u zdecydowanej większości pacjentów (93,4%) ze znanym kaszlem po ACEI nie wystąpił kaszel po losartanie.
Badanie to pokazuje problem napotykany w sekwencyjnych obserwacyjnych badaniach kohortowych, w których leki z podobnej klasy są preferencyjnie przepisywane pacjentom, u których wystąpiły zdarzenia niepożądane po wcześniejszych lekach, tak zwane „kierowanie”. Często trudno jest określić, w jakim stopniu zjawisko to wpływa na wyniki badań, ale w tym badaniu wiemy, że 86% pacjentów, którzy przerwali stosowanie losartanu z powodu kaszlu i dla których wypełniono kwestionariusze, doświadczyło wcześniej kaszlu podczas stosowania ACEI. Kaszel de novo występował podczas stosowania losartanu (13 z przypadków kaszlu, który doprowadził do przerwania terapii), ale zgłoszenia były rzadkie. 43% pacjentów, którzy zgłaszali kaszel w trakcie leczenia losartanem, przerwało stosowanie leku z tego powodu. Jeśli kaszel u tych pacjentów był spowodowany efektem „przeniesienia” z poprzedniego leczenia ACEI, objawy mogły ostatecznie ustąpić podczas dalszego stosowania losartanu. W takich przypadkach ponowne podanie leku po okresie przerwy w stosowaniu powinno być wartościowe.
Częstość zgłaszania kaszlu w przypadku enalaprilu była znacznie niższa niż w przypadku lisinoprilu i perindoprilu, ale nie ma konkretnego powodu, dla którego częstość występowania kaszlu miałaby wzrastać z każdym kolejnym ACEI. Powszechne uznanie kaszlu za działanie niepożądane ACEI pod koniec lat 80. mogło wpłynąć na liczbę zgłoszeń w dwóch badaniach (lisinopril i perindopril) przeprowadzonych po tym czasie. Może to być przykład publicity bias wpływającego na częstość raportowania. Pacjenci mogą być preferencyjnie przepisywani najpierw na starszy ACEI, a następnie przenoszeni na nowszy środek, jeśli wystąpi u nich kaszel. Może to również odpowiadać za zwiększoną częstość występowania kaszlu w przypadku nowszych leków.
Szczyt zgłaszania kaszlu wystąpił w odstępach dwutygodniowych i miesięcznych dla wszystkich czterech leków, co odzwierciedla raczej daty wprowadzenia do dokumentacji medycznej przez lekarzy pierwszego kontaktu (data przeglądu pacjenta) niż rzeczywiste daty wystąpienia objawów. Taki efekt może być jeszcze bardziej widoczny w przypadku skomputeryzowanych baz danych gabinetów ogólnych, które mają automatyczną „datę domyślną” (data wprowadzenia) dla ułatwienia wprowadzania szczegółów konsultacji. Szczytowe raportowanie objawów prawdopodobnie wpłynie na wyniki analizy czasowo-fazowej dla okresów obserwacji krótszych niż 1 miesiąc. Porównano zgłoszenia kaszlu w okresie od 8 do 60 dni w przypadku wszystkich czterech leków. Wszelkie uprzedzenia w raportowaniu miałyby podobny wpływ na wszystkie leki i nie powinny mieć wpływu na porównanie.
Jest to duże, niezależnie przeprowadzone badanie porównujące częstość występowania kaszlu z trzema uznanymi ACEI i ARA losartanem, stosowanymi w praktyce ogólnej. Większość doniesień o kaszlu związanym z losartanem można wyjaśnić jako wynik efektu „przeniesienia”. Po zminimalizowaniu efektu „przeniesienia” poprzez wykluczenie doniesień o kaszlu w ciągu pierwszych siedmiu dni leczenia, częstość występowania kaszlu w przypadku losartanu była znacząco niższa niż w przypadku ACEI w ciągu pierwszych 60 dni leczenia. Większość pacjentów, którzy nie tolerowali ACEI z powodu kaszlu, nie zgłaszała kaszlu podczas stosowania losartanu. Omówiono znaczenie „przeniesienia” i innych czynników zakłócających związanych z sekwencyjnymi obserwacyjnymi badaniami kohortowymi.
.