H&O Jaka jest definicja prawostronnego vs lewostronnego raka jelita grubego?
AV W analizie badania Cancer and Leukemia Group B (CALGB)/SWOG 80405, którą przedstawiliśmy na dorocznym spotkaniu Amerykańskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej (ASCO) w 2016 roku, zdefiniowaliśmy prawostronnego raka jelita grubego jako raka kątnicy i okrężnicy wstępującej aż do zgięcia wątrobowego. Lewostronny rak okrężnicy obejmuje raka zgięcia śledzionowego i raka w regionach dystalnych do zgięcia śledzionowego, w tym odbytnicy. Okrężnica poprzeczna łączy lewą i prawą stronę i jest przeciętnie znacznie krótsza niż prawa i lewa strona. Występuje tam mniej nowotworów, dlatego dla jasności pominęliśmy w naszej analizie pacjentów z rakiem okrężnicy poprzecznej. W rzeczywistości dodanie tych przypadków do lewej lub prawej strony nie zmieniło naszych wyników.
H&O Jakie są cechy charakterystyczne prawostronnych i lewostronnych nowotworów?
AV Jeśli myślimy o tym embriologicznie, prawa strona okrężnicy powstaje z jelita środkowego, a lewa z jelita tylnego. Okrężnica poprzeczna składa się z części obu struktur. Uważa się, że więcej okrężnicy poprzecznej pochodzi z jelita środkowego niż z jelita tylnego, chociaż jest to dość zmienne.
Tylko niedawno, w ciągu ostatnich 5 do 10 lat, ustaliliśmy, że części okrężnicy pochodzące z jelita środkowego i jelita tylnego są różne. Na przykład zaobserwowaliśmy, że płaskie polipy częściej występują po prawej stronie niż po lewej. Różnią się one od polipów ogrodowych, które zwykle dają początek rakowi.
Prawostronne guzy częściej rozwijają się u pacjentów, którzy mają genetyczną predyspozycję do raka jelita grubego, w tym u tych z zespołem Lyncha lub niestabilnością mikrosatelitarną. Ponadto guzy z mutacjami BRAF, które są złym prognostykiem w raku jelita grubego, również częściej występują po prawej stronie.
Inną różnicą między rakami prawostronnymi i lewostronnymi jest to, że prawostronne raki jelita grubego mają tendencję do rozpoznawania się znacznie później niż raki lewostronne. Ta obserwacja kliniczna odzwierciedla tendencję prawostronnych raków jelita grubego do dawania objawów tylko wtedy, gdy są one stosunkowo zaawansowane. Stolec jest płynny po prawej stronie okrężnicy, a kątnica jest dużą i szeroką strukturą, więc objawy jelitowe, które zwykle zwiastują obecność raka jelita grubego – takie jak ból, skurcze lub blokada – nie występują, dopóki nie powstanie rozległa masa, czasami przez wiele lat.
H&O Jakie różnice w profilach ekspresji genów zostały znalezione?
AV Dopiero teraz zaczynamy badać i sortować molekularne różnice między guzami w dwóch stronach. Kilka różnych grup wymyśliło swoje własne wersje podtypów molekularnych. Guinney i współpracownicy opublikowali wiodące badanie na ten temat w 2015 roku w Nature Medicine. Przyglądając się różnym tablicom ekspresji, doszli do 4 dobrze zdefiniowanych podtypów (niektóre grupy zdefiniowały 5 podtypów), które odzwierciedlają sposoby, w jakie rak jelita grubego zachowuje się biologicznie. Te typy nie są losowo rozmieszczone w całej okrężnicy; mają tendencję do występowania po jednej lub drugiej stronie. W ostatecznym rozrachunku nie ma znaczenia boczność guza, ponieważ boczność jest po prostu surogatem dla typów nowotworów, które mają tendencję do występowania po tej stronie.
H&O Jakie badania dotyczyły wartości prognostycznej lub predykcyjnej boczności guza?
AV Według mojej wiedzy pierwszym badaniem, które wykazało różnice w wynikach, było badanie Eastern Cooperative Oncology Group/CALGB przeprowadzone przez O’Dwyera i współpracowników, które ukazało się w Journal of Clinical Oncology w 2001 roku. Łącznie 1120 pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego zostało losowo przydzielonych do jednego z 5 ramion. Badacze stwierdzili, że przeżycie wyniosło 15,8 miesiąca u pacjentów z lewostronnymi guzami pierwotnymi i 10,9 miesiąca u tych z guzami prawostronnymi, co stanowi różnicę około 5 miesięcy. Czy było to spowodowane tym, że leczenie działało lepiej u pacjentów z guzami lewostronnymi, czy też ci pacjenci mieli lepsze rokowanie? Badanie nie było w stanie odpowiedzieć na to pytanie.
W badaniu CALGB/SWOG 80405, które przeanalizowaliśmy, wykazaliśmy, że boczność guza ma zarówno wartość prognostyczną, jak i predykcyjną w przerzutowym raku jelita grubego. Jedną z zalet tego badania było to, że całkowite przeżycie (OS) i przeżycie wolne od progresji choroby (PFS) nie różniły się w zależności od tego, czy pacjenci otrzymywali bevacizumab (Avastin, Genentech) czy cetuximab (Erbitux, Lilly) jako dodatek do chemioterapii z 5-fluorouracylem (5-FU), leukoworyną i oksaliplatyną (FOLFOX) czy z 5-FU, leukoworyną i irinotecanem (FOLFIRI). Stwierdzono, że guzy po stronie prawej różniły się klinicznie od guzów po stronie lewej. Wśród pacjentów z chorobą KRAS wild-type, OS i PFS były lepsze u tych z lewostronnymi guzami pierwotnymi. Ponadto, OS i PFS były lepsze w przypadku stosowania bevacizumabu niż cetuximabu u pacjentów z prawostronnymi guzami pierwotnymi. Dlatego bevacizumab może być lepszym leczeniem pierwszego rzutu u pacjentów z prawostronnymi guzami pierwotnymi niezależnie od ich statusu KRAS.
Boczność guza również zapewniała wartość prognostyczną w badaniu, które Tejpar i współpracownicy opublikowali w JAMA Oncology w 2016 roku. Ta retrospektywna analiza pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego typu dzikiego RAS z badań CRYSTAL (Cetuximab Combined With Irinotecan in First-Line Therapy for Metastatic Colorectal Cancer) i FIRE-3 (FOLFIRI Plus Cetuximab Versus FOLFIRI Plus Bevacizumab as First-Line Treatment of KRAS Wild-Type Metastatic Colorectal Cancer) wykazała, że pacjenci z rakiem lewostronnym mieli lepsze rokowanie niezależnie od leczenia – ich OS, PFS i wskaźnik obiektywnych odpowiedzi były lepsze. W badaniu stwierdzono również, że pacjenci z guzami lewostronnymi odnieśli większe korzyści z leczenia pierwszej linii produktem FOLFIRI plus cetuximab niż z samego FOLFIRI lub FOLFIRI plus bevacizumab. Pacjenci z guzami prawostronnymi odnieśli jedynie ograniczoną korzyść z tych standardowych metod leczenia.
Te badania z Europy konsekwentnie pokazują, że pacjenci radzą sobie znacznie lepiej z cetuximabem niż z bevacizumabem, podczas gdy nasza praca tutaj w Stanach Zjednoczonych nie wykazała żadnej wyższości cetuximabu nad bevacizumabem. Staraliśmy się wyjaśnić tę różnicę w wynikach.
Jedną z różnic jest to, że około jedna trzecia populacji w naszym badaniu – ze Stanów Zjednoczonych i Kanady – miała raka prawostronnego, podczas gdy tylko 22% osób w populacji FIRE-3 – z Niemiec i Austrii – miało raka prawostronnego. Postawiliśmy hipotezę, że względna nierównowaga stronności mogła doprowadzić do gorszych wyników w badaniu amerykańskim u pacjentów otrzymujących cetuximab z powodu większego odsetka guzów prawostronnych w tej grupie. Dlatego przeprowadziliśmy badanie modelowe, w którym zważyliśmy naszą próbę pacjentów, aby odzwierciedlić taki sam rozkład lewostronności i prawostronności, jak w populacji FIRE-3. Stwierdziliśmy, że boczność guza odpowiadała za część różnicy między 2 badaniami, ale nie za całość.
Innym ważnym punktem tych 2 badań i innych, które są podobne, jest to, że tylko leczenie pierwszej linii zostało zlecone. Oznacza to, że wpływ kolejnych terapii jest praktycznie niemożliwy do wyeliminowania, a niektóre z różnic można przypisać takim czynnikom, jak schematy opieki.
Wszystkie badania wykazały – CALGB/SWOG 80405, FIRE-3 i CRYSTAL – że przeciwciała przeciwko receptorowi czynnika wzrostu śródbłonka (EGFR) nie zapewniają średnio istotnych korzyści pacjentom z rakiem prawostronnym, niezależnie od statusu RAS. Czy dotyczy to wszystkich chorych, czy może są tacy, którzy mogliby odnieść korzyść z zastosowania tych leków? Ponadto, czy te dane dotyczące stosowania cetuximabu w pierwszej linii mają zastosowanie do stosowania cetuximabu jako leku drugiej linii?
Istnieją 2 badania, w których analizowano, w jaki sposób boczność guza może wpływać na skuteczność działania cetuximabu poza leczeniem pierwszej linii. W badaniu Brulé i współpracowników dokonano ponownej analizy danych z badania National Cancer Institute of Canada (NCIC) Clinical Trials Group CO.17 (A Phase III Randomized Study of Cetuximab and Best Supportive Care Versus Best Supportive Care in Patients With Pretreated Metastatic Epidermal Growth Factor-Positive Colorectal Carcinoma) i stwierdzono, że umiejscowienie guza w obrębie jelita grubego silnie prognozuje korzyść w zakresie PFS z terapii cetuximabem w opornym na leczenie przerzutowym raku jelita grubego. Wśród chorych na raka jelita grubego typu dzikiego KRAS cetuximab poprawiał PFS tylko u chorych z chorobą lewostronną. Podobne wyniki zaobserwowali Moretto i współpracownicy w badaniu z 2016 r., w którym jednoagentowe przeciwciała anty-EGFR nie przyniosły korzyści pacjentom z prawostronnym przerzutowym rakiem jelita grubego bez mutacji w RAS lub BRAF.
H&O Czy te wyniki mają jakieś dodatkowe implikacje?
AV Teoretycznie możemy być w stanie wyjaśnić niektóre wyniki badań, które wydają nam się mylące. Na przykład nowe badanie EPOC (Eloxatin Peri-Operative Chemotherapy) przeprowadzone przez Primrose’a i współpracowników wykazało, że pacjenci z rakiem jelita grubego typu dzikiego KRAS, którzy mieli resekcyjne przerzuty do wątroby, radzili sobie gorzej, jeśli otrzymywali przeciwciało EGFR plus chemioterapię, niż jeśli otrzymywali samą chemioterapię. Było to odkrycie, które wydawało się nielogiczne i niezgodne z oczekiwaniami. Gdyby jednak badanie to obejmowało duży odsetek pacjentów z prawostronnym rakiem jelita grubego, a ostatnio dowiedziałem się, że tak nie było, mogłoby to wyjaśnić wyniki. Oczywiście, jeśli chodzi o RAS, szczekaliśmy na niewłaściwe drzewo. Myśleliśmy, że jest to ogólnie dominujący onkogen, ale po prawej stronie tak nie jest. To zupełnie nowa linia badań, które musimy teraz przeprowadzić.
H&O Jakie badania są obecnie prowadzone w celu przeanalizowania bocznicy?
AV Nasza grupa podjęła analizę molekularną pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego, aby pomóc wyjaśnić, co dzieje się u tych pacjentów. Nasza praca została spowolniona przez niespodziewaną śmierć naszego przyjaciela i kolegi Daniela Sargenta, który był głównym biostatystą w tak wielu dużych próbach onkologicznych, więc możemy, ale nie musimy mieć wyników gotowych do zaprezentowania na następnym dorocznym spotkaniu ASCO.
Ujawnienia
Dr Venook otrzymał fundusze na badania od firm Genentech, Roche, Merck Serono i Bristol-Myers Squibb oraz pełnił funkcję doradcy w tych firmach.
Sugerowane lektury
Brulé SY, Jonker DJ, Karapetis CS, et al. Location of colon cancer (right-sided versus left-sided) as a prognostic factor and a predictor of benefit from cetuximab in NCIC CO.17. Eur J Cancer. 2015;51(11):1405-1414.
Guinney J, Dienstmann R, Wang X, et al. The consensus molecular subtypes of colorectal cancer. Nat Med. 2015;21(11):1350-1356.
Moretto R, Cremolini C, Rossini D, et al. Location of primary tumor and benefit from anti-epidermal growth factor receptor monoclonal antibodies in patients with RAS and BRAF wild-type metastatic colorectal cancer. Oncologist. 2016;21(8):988-994.
O’Dwyer PJ, Manola J, Valone FH, et al. Fluorouracil modulation in colorectal cancer: lack of improvement with N-phosphonoacetyl-l-aspartic acid or oral leucovorin or interferon, but enhanced therapeutic index with weekly 24-hour infusion schedule-an Eastern Cooperative Oncology Group/Cancer and Leukemia Group B Study. J Clin Oncol. 2001;19(9):2413-2421.
Primrose J, Falk S, Finch-Jones M, et al. Systemic chemotherapy with or without cetuximab in patients with resectable colorectal liver metastasis: the New EPOC randomised controlled trial. Lancet Oncol. 2014;15(6):601-611.
Stintzing S, Modest DP, Rossius L, et al; FIRE-3 investigators. FOLFIRI plus cetuximab versus FOLFIRI plus bevacizumab for metastatic colorectal cancer (FIRE-3): a post-hoc analysis of tumour dynamics in the final RAS wild-type subgroup of this randomised open-label phase 3 trial. Lancet Oncol. 2016;17(10):1426-1434.
Tejpar S, Stintzing S, Ciardiello F, et al. Prognostic and predictive relevance of primary tumor location in patients with RAS wild-type metastatic colorectal cancer: retrospective analyses of the CRYSTAL and FIRE-3 trials . JAMA Oncol. 2016. doi:10.1001/jamaoncol.2016.3797.
Venook AP, Niedzwiecki D, Innocenti F, et al. Impact of primary (1º) tumor location on overall survival (OS) and progression-free survival (PFS) in patients (pts) with metastatic colorectal cancer (mCRC): analysis of CALGB/SWOG 80405 (Alliance) . J Clin Oncol. 2016;34(15)(suppl).