Free Press

I. Odrzucanie przeszczepionego serca: Co każdy lekarz powinien wiedzieć.

Tak jak w przypadku wszystkich przeszczepionych narządów litych, alloprzeszczep serca podlega odrzuceniu na drodze immunologicznej, ponieważ układ odpornościowy biorcy rozpoznaje serce dawcy jako obcą tkankę. Istnieją dwa ogólne typy odrzucania: odrzucanie komórkowe (najczęstszy typ) i odrzucanie z udziałem przeciwciał.

Odrzucanie komórkowe występuje u 20% do 40% pacjentów w ciągu pierwszych sześciu miesięcy po transplantacji, a następnie sporadycznie. Jest to typ późnego odrzucania, często obserwowany jako towarzyszący niskim poziomom leków immunosupresyjnych lub po okresach nieprzestrzegania przez pacjenta schematów leczenia, przy czym ta ostatnia sytuacja może być obserwowana w powiązaniu z depresją, często u młodocianych pacjentów.

Jest to proces mediowany głównie przez limfocyty T i wiąże się z naciekiem komórek jednojądrowych oraz martwicą miocytów serca w biopsji endomiokardialnej, która jest „złotym standardem” w diagnostyce odrzucania komórkowego. Może być związane z dysfunkcją lewej komory w postaci sztywności rozkurczowej lub niewydolności skurczowej ze spadkiem frakcji wyrzutowej LV i w konsekwencji rozwojem typowych oznak i objawów niewydolności serca.

Ostre odrzucanie pośredniczone przez przeciwciała zostało w ostatnich latach uznane za rzeczywistą jednostkę chorobową. Jest ono spowodowane wytworzeniem u biorcy przeciwciał, często skierowanych przeciwko antygenom HLA dawcy, i często prowadzi do takich samych następstw klinicznych jak odrzucanie komórkowe. Jest ono również związane z późniejszym rozwojem waskulopatii alloprzeszczepu serca (CAV).

II. Potwierdzenie diagnostyczne: Czy jesteś pewien, że Twój pacjent ma odrzucanie przeszczepionego serca?

Nie ma nieomylnych kryteriów klinicznych potwierdzających to rozpoznanie. Pacjent z przeszczepionym sercem, u którego występują oznaki i objawy niewydolności serca, powinien być uznany za pacjenta z ostrym odrzucaniem przeszczepu, dopóki nie zostanie udowodnione, że jest inaczej.

A. Historia Część I: Rozpoznawanie wzorców:

W początkowych fazach odrzucania przeszczepu serca objawy mogą być niejasne i niespecyficzne oraz obejmować zmęczenie i złe samopoczucie lub nudności. W późniejszym okresie u pacjenta po przeszczepieniu serca z ostrym odrzucaniem zwykle występują objawy, które można odnieść do rozwoju niewydolności serca i które są dla niej typowe, w tym duszność przy wysiłku, duszność ortoptyczna, napadowa duszność nocna i obrzęki.

Symptoms can prominently include right upper quadrant abdominal discomfort, this due to stretching of the liver capsule consequent to elevated central venous pressure. Pacjent często stwierdza, że zaczyna się czuć podobnie jak przed przeszczepem.

Odrzucenie jest sporadycznie związane z arytmią przedsionkową, a pacjenci powinni być pytani o występowanie kołatania serca lub zawrotów głowy i powinni być przyjęci do monitorowanego łóżka, jeśli są przyjęci do szpitala. Objawy arytmii nie są diagnostyczne dla odrzucania, ale powinny zwiększyć podejrzenie, że ono występuje.

Objawy fizyczne są zwykle zgodne z niewydolnością serca u każdego pacjenta (tj. rzężenia płucne, poszerzone żyły szyjne, powiększona/obciążona wątroba, obrzęki obwodowe). Szczególnie złowieszczym objawem jest obniżenie ciśnienia krwi poniżej normy dla danego pacjenta (bez oczywistej przyczyny, takiej jak odwodnienie). Tachykardia w spoczynku, zwykle w zakresie od 90 do 110, jest normalna dla przeszczepionego serca, ale wyraźny wzrost w stosunku do wartości wyjściowych ma takie samo złowieszcze znaczenie jak obniżenie ciśnienia krwi.

B. Historia Część 2: Częstość występowania:

Jak wspomniano powyżej, ostre odrzucanie komórkowe występuje u 20% do 40% biorców przeszczepu serca w ciągu pierwszych sześciu miesięcy po przeszczepie. Jest ono nieco częstsze u kobiet i stanowi przyczynę około 12% zgonów w ciągu pierwszego roku po operacji. Odrzucanie komórkowe może być konsekwencją nieprzestrzegania zaleceń lekarskich, co jest najbardziej rozpowszechnione w populacji młodzieży.

Częstość występowania ostrego odrzucania pośredniczonego przez przeciwciała jest mniej jasna, ale jest ono znacznie częstsze u pacjentów, którzy byli „uczuleni” na antygeny HLA przed przeszczepieniem. Do takich pacjentów należą osoby, które były narażone na transfuzje, często w związku z wcześniejszą operacją serca, a także kobiety wielopłodowe. Istnieją pewne dowody, że może ona wystąpić po zdarzeniach uczulających po przeszczepie, takich jak transfuzje, a nawet szczepienia.

C. History Part 3: Competing diagnoses that can mimic Transplant Heart rejection.

Inne przyczyny niewydolności serca muszą być brane pod uwagę u pacjenta po przeszczepie. Obecność wysięku w osierdziu, szczególnie częsta we wczesnym okresie pooperacyjnym, może prowadzić do tamponady osierdzia oraz większości objawów opisanych powyżej.

Później, po przeszczepie, rozwój waskulopatii alloprzeszczepu może prowadzić do skurczowej lub rozkurczowej dysfunkcji lewej komory (LV) i/lub prawej komory (RV). Ze względu na stan odnerwienia serca pacjenci po przeszczepie nie są w stanie subiektywnie odczuwać dusznicy bolesnej, dlatego brak bólu w klatce piersiowej nie wyklucza tego rozpoznania. Czasami powikłania infekcyjne, takie jak zakażenie wirusem cytomegalii (CMV) i posocznica bakteryjna, mogą prowadzić do zapalenia i dysfunkcji mięśnia sercowego i stanowią kolejny czynnik diagnostyczny.

D. Physical Examination Findings.

Wyniki badania fizykalnego odrzucenia alloprzeszczepu serca są takie same jak w przypadku niewydolności serca. Ciśnienie krwi może być niższe niż normalnie, a tętno wyższe niż normalnie u danego pacjenta. Gorączka jest nietypowa. W ciężkich przypadkach mogą wystąpić objawy małego rzutu serca, takie jak obtundacja umysłowa i chłodne, wilgotne kończyny.

E. Jakie badania diagnostyczne należy wykonać?

W celu potwierdzenia rozpoznania należy rozważyć wykonanie kilku badań laboratoryjnych i badań obrazowych.

Jakie badania laboratoryjne (jeśli są) należy zlecić w celu ustalenia rozpoznania? Jak należy interpretować wyniki?

1a. „Złoty standard”

Badaniem diagnostycznym „złotego standardu” dla odrzucania alloprzeszczepu serca jest biopsja endomiokardialna. Ta inwazyjna procedura jest zwykle wykonywana w doświadczonej pracowni cewnikowania serca i zwykle wykorzystuje fluoroskopię oraz podejście przez prawą żyłę szyjną wewnętrzną za pomocą wyspecjalizowanego instrumentu bioptomowego w celu pobrania trzech lub czterech próbek mięśnia sercowego z przegrody międzykomorowej prawej komory.

Ta procedura jest dość bezpieczna w doświadczonych rękach i wiąże się tylko z rzadkimi powikłaniami. Istnieje międzynarodowo standaryzowana skala klasyfikacji patologii dla histologicznej ciężkości ostrego odrzucania przeszczepu serca.

Próbki powinny być interpretowane przez doświadczonego patologa kardiologicznego, który jest zaznajomiony z używaniem tej skali. Jeśli podejrzewa się odrzucanie z udziałem przeciwciał, należy wykonać badania immunohistochemiczne i serologiczne na obecność i miano przeciwciał swoistych dla dawcy.

1b. Możliwe alternatywy.

W ostatnich latach opracowano możliwą nieinwazyjną alternatywę dla biopsji endomiokardialnej z potencjałem do badania przesiewowego pacjentów niskiego ryzyka, którzy są wolni od odrzucenia. Jest ona oparta na teście krwi (określanym jako Allomap) oceniającym leukocyty krwi obwodowej i ma rozsądną ujemną wartość predykcyjną. Nie wykazano jednak korelacji z odrzucaniem pośredniczonym przez przeciwciała i jest ona równie kosztowna jak biopsja. Nowsze i zachęcające metody, które są obecnie badane, obejmują oznaczenia we krwi krążącego DNA dawcy.

Jakie badania obrazowe (jeśli są) należy zlecić, aby pomóc w ustaleniu rozpoznania? Jak należy interpretować ich wyniki?

Nie ma badań radiograficznych, które byłyby pomocne w ustaleniu rozpoznania odrzucania przeszczepu serca. Echokardiogram przezklatkowy jest najbardziej przydatny w celu wykluczenia wysięku w osierdziu oraz oceny funkcji skurczowej i zwykle jest pierwszym wykonywanym badaniem diagnostycznym.

Ważne jest również wykonanie 12-odprowadzeniowego elektrokardiogramu w celu oceny zmian sugerujących alternatywne rozpoznania, takie jak niedokrwienie lub zawał. Odrzucenie może być związane z uogólnionym spadkiem napięcia EKG przy braku wysięku w osierdziu, ale tak naprawdę nie ma patognomicznych objawów EKG odrzucenia w innych przypadkach. Odrzutowi towarzyszą niekiedy arytmie przedsionkowe, zwłaszcza we wczesnym okresie pooperacyjnym, ale nie są one wiarygodnymi wskaźnikami.

III. Postępowanie.

Leczenie ostrego odrzucania alloprzeszczepu serca polega generalnie na zwiększeniu immunosupresji; intensywność stosowanego zwiększenia jest wybierana w oparciu o kliniczne lub histologiczne nasilenie epizodu odrzucania. Zarówno odrzucanie komórkowe, jak i odrzucanie z udziałem przeciwciał leczy się kortykosteroidami w dużych dawkach, zwykle 500 do 1000 mg metyloprednizolonu dożylnie codziennie przez 3 dni. W przypadku łagodnych epizodów, zwłaszcza u pacjentów długoterminowych, można bezpiecznie wznowić podawanie doustnego prednizonu w dawce 1 mg/kg/dobę przez 3 dni, a następnie zmniejszyć dawkę.

Ostre odrzucanie z udziałem komórek lub przeciwciał związane z jakimikolwiek dowodami kompromisu hemodynamicznego zwykle wymaga dalszej terapii poza kortykosteroidami i takie postępowanie powinno być stosowane, gdy tylko jest to możliwe, przez lekarzy i w ośrodku doświadczonym w opiece nad biorcami przeszczepów. Najczęściej stosowanym kolejnym lekiem jest królicza globulina antytymocytarna (rATG), preparat poliklonalnego przeciwciała skierowanego przeciwko wszystkim limfocytom T. Podaje się ją dożylnie w postaci dożylnej. Jest ona podawana jako wlew dożylny w dawce 1,5 mg/kg (do 125 mg) dziennie przez 3 dni.

Ostre odrzucanie z udziałem przeciwciał może być leczone samymi kortykosteroidami, gdy jest łagodne. ATG jest zwykle stosowana, jak powyżej, gdy występuje niestabilność hemodynamiczna. Następnie zaleca się, aby pacjent poddał się plazmaferezie w celu usunięcia krążących przeciwciał, które pośredniczą w odrzucaniu.

Plazmafereza wymaga założenia centralnego cewnika żylnego, a jedna wymiana objętości osocza jest wykonywana codziennie lub co drugi dzień przez co najmniej pięć zabiegów. Pacjenci z niestabilnością hemodynamiczną, ciężką dysfunkcją przeszczepu lub wysokimi mianami przeciwciał specyficznych dla dawcy mogą wymagać bardziej intensywnego leczenia początkowego (tj. codziennej plazmaferezy) i dłuższego czasu trwania terapii.

Po kursie plazmaferezy należy natychmiast zastosować wlew immunoglobuliny dożylnej (IVIG), aby uniknąć ponownego wzrostu poziomu przeciwciał. Podaje się ją w postaci infuzji 2 g/kg (nie więcej niż 140 g), podzielonej na 2 kolejne dni, przy czym pierwszą dawkę należy rozpocząć w ciągu 4 godzin od ostatniego zabiegu plazmaferezy. Rytuksymab (przeciwciało monoklonalne anty-CD20) jest czasami podawany później, aby przedłużyć spadek wytwarzania przeciwciał.

Protokoły różnią się w różnych ośrodkach transplantacyjnych, ale zazwyczaj obejmują następujące elementy

A. Natychmiastowe postępowanie.

Natychmiastowe postępowanie w przypadku ostrego odrzucania powinno obejmować podawanie kortykosteroidów w dużych dawkach, jak wspomniano powyżej. Dokładna ocena pacjenta może ujawnić potrzebę terapii diuretycznej lub nawet wsparcia inotropowego w ciężkich przypadkach. W większości przypadków potrzeba wsparcia inotropowego powinna obejmować przyjęcie na oddział intensywnej terapii (ICU) z monitorowaniem hemodynamicznym.

B. Physical Examination Tips to Guide Management.

Częstotliwość akcji serca znacznie przekraczająca i ciśnienie krwi znacznie niższe niż zwykle u pacjenta są złowieszczymi objawami, podobnie jak objawy niewydolności serca i trzeci dźwięk serca u pacjenta z epizodem odrzucenia. Ustąpienie tych objawów będzie sygnałem powodzenia terapii. Brak takiej poprawy klinicznej lub pogorszenie któregokolwiek z tych wyników sugeruje brak odpowiedzi na leczenie.

C. Badania laboratoryjne w celu monitorowania odpowiedzi na leczenie i dostosowania postępowania.

Istnieje niewiele, jeśli w ogóle, badań laboratoryjnych w celu monitorowania powodzenia terapii odrzucania, poza następczą biopsją endomiokardialną. Najważniejsza jest globalna ocena poziomu stabilności klinicznej pacjenta i poprawa stanu hemodynamicznego (jeśli był upośledzony).

Wykonanie kontrolnego badania echokardiograficznego w celu oceny powrotu funkcji skurczowej (jeśli była upośledzona) jest ważne; funkcja może być trwale upośledzona, ale zwykle poprawia się przy skutecznym leczeniu.

Ciągłe dowody niestabilności hemodynamicznej, zwłaszcza zapotrzebowanie na inotrop, są złowieszczym zjawiskiem i mogą wymagać mechanicznego wspomagania krążenia i/lub empirycznego dalszego leczenia odrzutu. Biopsja endomiokardialna jest zwykle zalecana po około dwóch tygodniach od zakończenia terapii odrzucania.

D. Długotrwałe postępowanie.

Długotrwałe postępowanie po leczeniu epizodu ostrego odrzucania u biorcy przeszczepu serca obejmuje staranną obserwację stężenia leków immunosupresyjnych w celu zapewnienia, że pozostają one w zakresach terapeutycznych, a także staranny nadzór nad powikłaniami infekcyjnymi, które mogą wystąpić w okresach nasilonej immunosupresji.

Jeśli czynność skurczowa pozostaje upośledzona, należy zastosować standardowe leczenie zaburzeń czynności skurczowej oraz rozpocząć podawanie beta-blokerów i inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE) i miareczkować je zgodnie z tolerancją.

E. Najczęstsze niezamierzone działania niepożądane lub następstwa terapii odrzucenia przeszczepu to rozwój zakażeń oportunistycznych i rozwój nowotworów złośliwych. Podatność na powikłania infekcyjne jest rutynowo spodziewana u każdego pacjenta z przewlekłą immunosupresją; poziom podatności jest znacznie zwiększony w okresach wzmożonej immunosupresji, jak to ma miejsce w przypadku terapii odrzucania. Uznanie, że ta duża podatność występuje w okresie terapii odrzucania, powinno prowadzić do obniżenia progu oceny wszelkich dolegliwości, takich jak gorączka lub kaszel, które mogą oznaczać poważne zakażenie.

Wszyscy chorzy wymagający przewlekłej immunosupresji charakteryzują się większą niż przeciętna częstością występowania nowotworów złośliwych, najczęściej nowotworów złośliwych obejmujących skórę i układ limfatyczny. Rzadko obserwuje się nowotwory w następstwie pojedynczego epizodu odrzucenia przeszczepu, ale pacjenci mający nieszczęście mieć wiele epizodów wymagających zwiększenia immunosupresji powinni być uważnie monitorowani.

IV. Postępowanie z chorobami współistniejącymi

Stosowanie wysokich dawek kortykosteroidów w terapii odrzucania u pacjentów z nietolerancją glukozy lub jawną cukrzycą zwykle powoduje przejściowe pogorszenie kontroli glukozy, a dawki leków przeciwcukrzycowych często muszą być odpowiednio zmodyfikowane.

Poradnictwo dla pacjentów jest niezwykle ważne w przypadkach, gdy epizod odrzucania jest konsekwencją nieprzestrzegania przez pacjenta schematu immunosupresji. Pacjenci muszą wiedzieć, że mogą umrzeć lub być niepełnosprawni w konsekwencji ciężkiego epizodu odrzucania i że regularne stosowanie się do leków ma pierwszorzędne znaczenie. Poza tym ważne jest, aby podkreślić rozpoznawanie przez pacjenta oznak i objawów niewydolności serca (zwykle nie stanowi to problemu u pacjentów, którzy przed przeszczepem mieli zaawansowaną niewydolność serca) oraz możliwych powikłań infekcyjnych.

A. Odpowiednia profilaktyka i inne środki zapobiegające ponownemu przyjęciu.

Właściwe jest bardzo dokładne śledzenie poziomów leków immunosupresyjnych przez pewien czas po epizodzie odrzucania i niedopuszczenie do ich spadku nawet w okolice zakresów subterapeutycznych.

VI. What’s the Evidence for Specific Management and Treatment Recommendations?

„The International Society of Heart and Lung Transplantation guidelines for the care of heart transplant recipients. Task force 2: Immunosuppression and rejection”. J Heart Lung Transplant. vol. 29. 2010. pp. 914-956.

Pham, MX, Teuteberg, JJ, Kfoury, AG. „Gene-expression profiling for rejection surveillance after cardiac transplantation”. New Engl J Med. vol. 362. 2010. pp. 1890-1900.

DeVlaminck, I, Valantine, HA, Snyder, TM. „Circulating cell-free DNA enables noninvasive diagnosis of heart transplant rejection”. Sci Transl Med. vol. 6. 2014. pp. 241-8.