Free Press

Abstract

Opisujemy pacjenta z 35-letnią historią ciężkiego zespołu przewlekłego bólu miednicy mniejszej (CPPS), który nie reagował odpowiednio na różne terapie lekowe i inne zabiegi prowadzone przez różnych specjalistów. Oprócz utrzymującego się przewlekłego bólu, pacjent cierpiał na tygodniowe epizody wzmożonego bólu bez uchwytnego czynnika wyzwalającego. Podczas pierwszej konsultacji z nami pacjent znajdował się w szczególnie silnej fazie bólu. Przyjmował cztery różne, skuteczne przeciwbólowo leki. W zakresie terapeutycznego znieczulenia miejscowego (neuronoterapia) wykonaliśmy nadłonowe wstrzyknięcie prokainy 1% z infiltracją splotu pęcherzowo-macicznego. Już po kilku minutach nastąpiło znaczne zmniejszenie dolegliwości bólowych. W celu utrzymania i dalszego zwiększenia efektu wykonaliśmy iniekcję jeszcze sześć razy. Pacjentka stopniowo zmniejszała i odstawiała wszystkie leki i od tego czasu nie odczuwała bólu i dyskomfortu. Jest to pierwsze doniesienie o skutecznej terapeutycznej infiltracji splotu pęcherzykowo-opuszkowego przy użyciu środka znieczulenia miejscowego (LA) u chorego z CPPS, który przez wiele lat był oporny na różne metody leczenia. Możliwym wyjaśnieniem może być to, że pętle dodatniego sprzężenia zwrotnego podtrzymujące ból i neurogenny stan zapalny są zakłócone przez infiltrację LA. Może to prowadzić do nowej organizacji (samoorganizacji) systemów przetwarzania bólu.

1. Wprowadzenie

Przewlekły zespół bólowy miednicy mniejszej (CPPS)- zwany również przewlekłym (abakteryjnym) zapaleniem gruczołu krokowego (CP) u mężczyzn – jest częstym zespołem klinicznym charakteryzującym się bólem i zaburzeniami czynnościowymi układu moczowo-płciowego. Narodowy Instytut Zdrowia (NIH) przypisuje CPPS do kategorii III zapalenia gruczołu krokowego ((I) ostre bakteryjne zapalenie gruczołu krokowego, (II) przewlekłe bakteryjne zapalenie gruczołu krokowego, (III) przewlekłe zapalenie gruczołu krokowego/CPPS oraz (IV) bezobjawowe zapalne zapalenie gruczołu krokowego).

Epidemiologia. Częstość występowania CP/CPPS wynosi 2-10% i jest największa w piątej dekadzie życia .

Symptomatologia. Zazwyczaj ból występuje głęboko w podbrzuszu, kroczu, penisie i jądrach. Może powodować objawy takie jak dyzuria, uczucie zalegania moczu, stałe parcie na mocz, pollakisuria, nokturia, przeszkoda w pęcherzu moczowym z zaburzeniami opróżniania oraz patologiczne parcie na stolec lub uczucie ciała obcego w odbycie.

Etiologia. Etiologia CPPS jest nieznana. Nie ma korelacji zaburzeń z histologicznymi objawami zapalenia gruczołu krokowego.

Diagnostyka i diagnostyka różnicowa. CPPS jest rozpoznaniem wykluczającym, bez żadnej międzynarodowej standaryzowanej procedury diagnostycznej. Do wykluczenia należą między innymi przewlekłe bakteryjne zapalenie gruczołu krokowego, zapalenie cewki moczowej, nowotwory złośliwe układu moczowo-płciowego, zwężenie cewki moczowej, zaburzenia neurologiczne z upośledzeniem funkcji pęcherza moczowego oraz czynniki psychologiczne.

Możliwości leczenia. Nie ma międzynarodowego konsensusu dotyczącego strategii terapeutycznej. Większość pacjentów otrzymuje empirycznie antybiotyki przy podejrzeniu bakteryjnego zapalenia gruczołu krokowego, często wraz z alfa-blokerami. Stosuje się również inne leki i środki zmniejszające objawy, a także, w niektórych przypadkach, fizykoterapię i opiekę psychologiczną. Jeśli chodzi o skuteczność, żadna z tych terapii nie oferuje znaczących korzyści w porównaniu z placebo i żadna z nich nie może być zalecana jako monoterapia .

Anatomy of the Autonomic Nervous System in the Lesser Pelvis of the Male . Unerwienie moczowodów, pęcherza moczowego, pęcherza nasiennego i gruczołu krokowego odbywa się głównie za pośrednictwem autonomicznego układu nerwowego. Jego włókna współczulne i przywspółczulne łączą się w splocie podżuchwowym dolnym. Włókna łączące się z prostatą i pęcherzem moczowym tworzą w pobliżu tych narządów ściśle powiązany splot pęcherzykowo-prostatyczny („vesicoprostatic plexus”). Ponadto, nocyceptywne aferenty współczulne przebiegają równolegle do aksonów eferentów trzewnych.

2. Opis przypadku

Opisujemy 55-letniego mężczyznę, u którego specjaliści urologii ze szpitala uniwersyteckiego zdiagnozowali CPPS i skierowali do nas w celu leczenia bólu za pomocą środków znieczulenia miejscowego (terapia neuronalna).

2.1. Historia i wyniki badań

Podczas pierwszej konsultacji z nami pacjent zgłosił ból i inne dolegliwości, które rozpoczęły się 35 lat wcześniej, po imprezie w wilgotnej piwnicy i od tamtej pory nie znikały. Tej samej nocy wystąpiły pollakisuria i dyzuria, a pacjent zauważył stałe bolesne uczucie ciała obcego w okolicy prostaty i odbytu, a także w okolicy krocza. Ponadto skarżył się na uczucie pieczenia w cewce moczowej, nieco zmniejszony strumień moczu oraz nokturię o różnej częstotliwości. Oprócz utrzymującego się przewlekłego bólu pacjent cierpiał na trwające od tygodnia do miesiąca epizody wzmożonego bólu bez uchwytnego czynnika wyzwalającego. Ogólnie rzecz biorąc, ból i inne objawy postępowały z czasem.

W ciągu lat przeprowadzono różne specjalistyczne badania urologiczne i podjęto kilka prób leczenia różnymi empirycznymi terapiami antybiotykowymi i lekami przeciwbólowymi. Zastosowano również terapię stymulującą nerwy, wykonano próbne chirurgiczne usunięcie obu pęcherzyków nasiennych oraz zabieg rozszerzenia odbytu. Żadne z tych działań nie przyniosło poprawy w zakresie dolegliwości bólowych i innych objawów. Pacjent został skierowany do nas przez urologów w celu przeprowadzenia próbnego leczenia przeciwbólowego z zastosowaniem LA.

Podczas pierwszej konsultacji z nami pacjent był w szczególnie nasilonej fazie bólowej. Skarżył się na stały ból i dyskomfort w okolicy krocza, odbytu i cewki moczowej, połączony z pollakisurią, dyzurią i nokturią (kilkanaście razy w ciągu nocy). Z tego powodu jakość życia pacjenta była w znacznym stopniu upośledzona. Pacjent był zdesperowany i nie wierzył, że można mu już pomóc.

Przez dziewięć lat przyjmował skuteczny przeciwbólowo lek przeciwpadaczkowy, Gabapentin, a także niesteroidowy lek przeciwzapalny Diclofenac, opioid Oxycodone oraz modyfikujący ból trójpierścieniowy lek przeciwdepresyjny, Amitriptyline.

W badaniu National Institutes of Health Chronic Prostatitis Symptom Index (NIH-CPSI) uzyskano 39 punktów (ból: 18; objawy ze strony układu moczowego: 10; wpływ na jakość życia: 11). W badaniu palpacyjnym przez odbytnicę chory odczuwał ból w miednicy mniejszej, natomiast prostata była niewidoczna, podobnie jak w niedawno wykonanym badaniu sonograficznym, w którym stwierdzono 50 ml zalegającego moczu. Stwierdzono, że wartość PSA wynosi 0,4 ng/ml.

2.2. Leczenie i dalszy przebieg

Nasze leczenie polegało na nadłonowym wstrzyknięciu po 5 ml 1% prokainy po stronie prawej i lewej z infiltracją splotu pęcherzowo-moczowodowego (zgodnie z zasadami neuroradioterapii). W tej iniekcji miejsce wkłucia znajduje się bezpośrednio za linią spojenia łonowego (pecten ossis pubis), 5 cm bocznie od środka spojenia łonowego. Kierunek nakłucia wynosi 45° zarówno w kierunku przyśrodkowym, jak i doogonowym. Punkt wkłucia musi zawsze znajdować się pozaotrzewnowo w tkance łącznej okołopępkowej, w której znajdują się włókna nerwu wegetatywnego. Głębokość penetracji u opisywanego chorego wynosiła 7 cm, a rozstaw igieł 23,5 (0,6 mm).

Już po kilku minutach od pierwszej iniekcji ból zmniejszył się znacznie i trwale do poziomu, jakiego chory nie doświadczał od lat (w jego własnym rozumieniu: 90% poprawa wszystkich objawów). W następnych dniach pacjent doświadczył dalszego i trwałego znacznego zmniejszenia bólu i innych objawów. Na kolejnej konsultacji po dwóch tygodniach NIH-CPSI wyniósł 11 punktów (ból: 3; objawy ze strony układu moczowego: 4; wpływ na jakość życia: 4). W celu utrzymania i dalszego zwiększenia efektu wykonaliśmy nadłonowe wstrzyknięcie prokainy jeszcze łącznie sześć razy, początkowo raz w miesiącu, a następnie co dwa miesiące. Z każdym wstrzyknięciem dolegliwości bólowe stale się zmniejszały, aż do uwolnienia od bólu i dyskomfortu. Nawroty występowały rzadziej, miały znacznie mniejszą intensywność i trwały znacznie krócej, średnio trzy dni. Wydłużały się nawet okresy bezobjawowe. Pacjent z własnej inicjatywy zmniejszył dawkę Diclofenaku i Oxycodonu, a po piątej konsultacji całkowicie odstawił oba leki. Po siedmiu zabiegach udało mu się również odstawić Gabapentynę i Amitryptylinę i pozostał wolny od dyskomfortu (NIH-CPSI: 0 punktów), co miało również pozytywny wpływ na jego integralność psychiczną i społeczną.

2.3. Działania niepożądane

Nie zaobserwowano żadnych działań niepożądanych.

3. Dyskusja

3.1. Pathophysiological Considerations

Według naszej wiedzy jest to pierwszy opis skutecznego leczenia opornego CPPS poprzez infiltrację splotu pęcherzykowo-pęcherzowego za pomocą LA.

W powstaniu i utrzymaniu przewlekłego bólu i stanu zapalnego ważną rolę odgrywa współczulny układ nerwowy. Zaangażowane są różne mechanizmy, które czasami wzmacniają się wzajemnie poprzez dodatnie sprzężenie zwrotne, co skutkuje funkcjonalnymi i strukturalnymi zmianami w neuronach. Uważa się, że patomechanizmy opisane poniżej są również zaangażowane w CPPS.

3.1.1. Odpowiedź odruchowa na bodźce nocyceptywne

Aferenty nocyceptywne trzewne i somatyczne zbiegają się w rdzeniu kręgowym w tych samych wieloreceptorowych neuronach rogów tylnych (neurony szerokiego zakresu dynamicznego/WDR). Stamtąd rozchodzą się następujące obwody: (1) przez róg boczny do jąder wegetatywnych z aktywacją efferentów współczulnych unerwiających układ trzewny, skórny i mięśniowy; (2) przez róg przedni do muskulatury szkieletowej; (3) do mózgu .

Procesy nocyceptywne wyzwalają odpowiedź odruchową, która jest mediowana w przeważającej mierze przez układ współczulny i zachodzi za pośrednictwem szlaków trzewno-skórnych, trzewno-skórnych, trzewno-somatyczno-motorycznych i odruchowych . W odpowiednich strefach projekcyjnych może to prowadzić do bólu, zwiększonego napięcia mięśniowego i dysregulacji powiązanego narządu wewnętrznego, jak również do zmian w krążeniu, zwiększonego turgoru skóry i hiperalgezji niektórych obszarów skóry (sensytyzacja obwodowa). To jeszcze bardziej zwiększa aktywność współczulną (dodatnie sprzężenie zwrotne).

3.1.2. Sympathetic-Afferent Coupling and Sympathetic Sprouting

Procesy opisane poniżej prowadzą do dalszego wzmocnienia wspomnianego wyżej dodatniego sprzężenia zwrotnego. Ważnym czynnikiem w rozwoju tych iteracyjnych pętli jest znany jako „sprzężenie współczulno-afferentne”. W stanach patologicznych może dojść do sprzężenia czuciowego pomiędzy obwodowymi nerwami eferentnymi współczulnymi a aferentnymi neuronami nocyceptywnymi poprzez wytworzenie swoistego zwarcia. Aferenty nocyceptywne wykazują ekspresję receptorów adrenergicznych i dlatego mogą stać się wrażliwe na noradrenalinę, w wyniku czego eferentny układ współczulny zostaje połączony z aferentnym układem nocyceptywnym: teraz zwiększona aktywność współczulna powoduje pobudzenie aferentów nocyceptywnych, generując w ten sposób percepcję bólu.

Proces znany jako kiełkowanie współczulne, również prowadzi do analogicznego dodatniego sprzężenia zwrotnego, w którym włókna współczulne tworzą koszykowate struktury w zwojach korzeni grzbietowych (DRG) nocyceptywnych aferentów w warunkach zapalnych. W kategoriach dodatniego sprzężenia zwrotnego (iteracji), dodatkowe drobne bodźce (obwodowe lub centralne) mogą być w tej sytuacji wystarczające do wywołania silnego bólu .

3.1.3. Synaptic Long-Term Potentiation (LTP)

Aktywność neuronów, która jest zwiększona w kontekście procesów nocyceptywnych, może prowadzić do synaptycznego długotrwałego potencjowania (LTP) na poziomie rdzenia kręgowego i zwojów współczulnych w sensie procesu sensytyzacji. Transmisja synaptyczna ulega zmianie, tak że konsekwentna stymulacja presynaptyczna może prowadzić do potencjalizacji odpowiedzi postsynaptycznej. Takie zmiany neuroplastyczne („pamięć bólu”) mogą powodować, że ból jest nadal generowany, nawet po ustąpieniu przyczyny bólu. W rzeczywistości pacjent zgłaszał, że nasilenie bólu pojawiało się znienacka, tj. bez somatycznych lub psychicznych czynników wyzwalających.

3.1.4. Mechanizmy hamujące

Teoria kontroli bramkowej zajmuje się kontrolą wejściową aferencji w rogu tylnym . Aktywność grubych włókien Aβ hamuje poprzez interneurony hamujące przejście pomiędzy obwodowymi nocyceptorami a neuronami rogów tylnych. Z kolei boczne, cieńsze włókna Aδ i C przeciwdziałają tej presynaptycznej inhibicji, dzięki czemu bodźce nocyceptywne są przekazywane bez przeszkód („brama się otwiera”). Drogi zstępujące kontrolowane przez korę i pień mózgu normalnie wywierają presynaptyczne hamowanie na neurony rogów tylnych („brama się zamyka”).

Wspólną cechą zapalnych stanów bólowych jest zmniejszone hamowanie zstępujące. Negatywne emocje, również, mogą przeciwdziałać hamowaniu zstępującemu i w ten sposób powodować zwiększoną transmisję sygnałów nocyceptywnych do mózgu.

3.1.5. Interakcje neuroimmunologiczne

Oprócz bólu, częścią CPPS jest stan zapalny. Współczulny układ nerwowy wpływa na procesy immunologiczne. Prozapalne cytokiny, w pewnych warunkach, mogą indukować ekspresję adrenoreceptorów α1A na komórkach odpornościowych, przez które noradrenalina indukuje zwiększoną produkcję interleukiny (IL-) 6, IL-1β, czynnika martwicy nowotworów (TNF) α, i IL-8 . To z kolei prowadzi do zwiększonego nagromadzenia granulocytów obojętnochłonnych i wyzwala humoralną odpowiedź immunologiczną. Oprócz noradrenaliny, postganglionowe aksony współczulne wydzielają również neuropeptydy, takie jak substancja P i różne prostaglandyny. Włókna nocyceptywne C również wydzielają obwodowo neuropeptydy, takie jak substancja P, neurokinina A i peptyd związany z genem kalcytoniny (CGRP). Neuropeptydy te indukują rozszerzenie naczyń i zwiększają przepuszczalność naczyń z wynaczynieniem osocza, regulują napięcie komórek mięśni gładkich i mają bezpośrednie działanie prozapalne (zapalenie neurogenne). Z kolei IL-1β zwiększa syntezę substancji P w zwojach współczulnych i stymuluje jej wydzielanie z aferentnych zakończeń nerwowych. Limfocyty i makrofagi ze swojej strony wytwarzają i wydzielają substancję P, co prowadzi do dalszych pętli dodatniego sprzężenia zwrotnego neurogennego zapalenia.

3.2. Mechanizmy działania terapeutycznych iniekcji środków znieczulenia miejscowego

Dobrze ukierunkowana iniekcja środków znieczulenia miejscowego (LA) (terapia neuronalna) może być wykorzystana do bezpośredniej ingerencji w opisane patomechanizmy na różnych poziomach .

Powtarzalne stosowanie może pozwolić na autoregulację systemów przetwarzania bólu dzięki krótkotrwałemu przerwaniu neuronalnych łuków odruchowych patologicznie uwięzionych w dodatnim sprzężeniu zwrotnym . Obserwacje kliniczne sugerują, że może to również rozwiązać strukturalne współczulne-afferentne sprzężenie . Wykazano, że LA, w tym prokaina, zmniejszają kiełkowanie współczulne w zwojach rdzeniowych o zwiększonej aktywności spontanicznej i pośrednio zapobiegają indukcji synaptycznego długotrwałego potencjowania poprzez hamowanie kinazy białkowej regulowanej sygnałem zewnątrzkomórkowym . Powtarzające się blokowanie przez LA uwrażliwionych nocyceptywnych neuronów dośrodkowych umożliwia również modulację zmian plastycznych w ośrodkach neuronalnych („pamięć bólu”) .

W przypadku systemów hamujących ból (kontrola bramy) celem musi być zamknięcie bramy. Można to osiągnąć za pomocą leczenia iniekcyjnego za pomocą dwóch mechanizmów: (1) pinpick aktywujący grube włókna i (2) LA hamujący cienkie włókna . Ponadto lidokaina i prokaina w niskim stężeniu wzmacniają działanie receptorów glicyny, dominujących receptorów hamujących w rdzeniu kręgowym, oraz receptorów pośredniczących w hamowaniu presynaptycznym w rdzeniu kręgowym.

LA mają również właściwości przeciwzapalne i mogą regulować sympatykomimetyczne neurogenne zapalenie opisane powyżej. Ich działanie rozwija się na różnych poziomach kaskady zapalnej i wpływają na syntezę i uwalnianie różnych mediatorów zapalenia.

Wreszcie, LA są również przeciwbakteryjne, przeciwwirusowe i przeciwgrzybicze. Jednak w CPPS działa to tylko wyjątkowo, ponieważ zazwyczaj nie występuje tu zakażenie.

3.2.1. Zalety prokainy

Wykorzystujemy prokainę do zabiegów iniekcyjnych, ponieważ ma ona pewne zalety w porównaniu z innymi LA. W rezultacie od ponad 100 lat nie zgłaszano żadnych długoterminowych działań niepożądanych. Nowsze, długo działające środki moczopędne mają mniej korzystny profil skutków ubocznych. Ponadto efekty leczenia za pomocą iniekcji nie zależą od farmakologicznego czasu działania LA. Wręcz przeciwnie, aby umożliwić wczesną autoregulację organizmu, ważne jest jak najkrótsze przerwanie dodatniego sprzężenia zwrotnego w bólu i zapaleniu. Ponadto, w przeciwieństwie do LA o strukturze amidowej, prokaina o strukturze estrowej pobudza mikrokrążenie w miejscu wstrzyknięcia nie tylko poprzez efekt sympatykolityczny, ale również poprzez działanie farmakologiczne.

Dzięki małej zdolności dyfuzyjnej prokainy, jej działanie jest lokalnie ograniczone i dlatego łatwo je kontrolować. 95% prokainy jest lokalnie degradowane przez pseudocholinesterazę, tak że metabolizm jest mało obciążony.

4. Wnioski

Nasze ustalenia i rozważania sugerują, że w patofizjologii CPPS liczne pętle dodatniego sprzężenia zwrotnego („circuli vitiosi” utrzymywane przez współczulny układ nerwowy) odgrywają ważną rolę w bólu i neurogennych procesach zapalnych. Pętle dodatniego sprzężenia zwrotnego mogą być przerwane poprzez zabiegi iniekcyjne z prokainą (terapia neuronalna), co daje szansę na reorganizację układu przetwarzania bólu. Opisane patomechanizmy i mechanizmy działania iniekcyjnego leczenia znieczuleniem miejscowym wykazują uderzającą zbieżność, tak że to ostatnie wydaje się być logiczną metodą leczenia CPPS. Skuteczność przedstawionej nowej metody leczenia wymaga jeszcze potwierdzenia w badaniach klinicznych.

Skróty

CGRP:	Calcitonin gene-related peptide
CP:	Przewlekłe zapalenie gruczołu krokowego
CPPS:	Przewlekły zespół bólowy miednicy mniejszej
DRG:	Zwoje korzeni grzbietowych
IL:	Interleukina
LA:	Znieczulenie miejscowe
LTP:	Długotrwała potencjacja
TNF:	Czynnik martwicy nowotworów.

Zgoda

Autorzy potwierdzają, że pacjent opisany w opisie przypadku wyraził świadomą zgodę na publikację opisu przypadku.

Konflikt interesów

.