Dnia 2 listopada 1795 roku James Knox Polk przychodzi na świat w hrabstwie Mecklenburg w Karolinie Północnej.
Polk dorasta na plantacji ojca w Tennessee i uczęszcza na Uniwersytet Karoliny Północnej, który ukończył z wyróżnieniem w 1818 roku. Podobnie jak wielu prezydentów przed nim i po nim, pracował jako prawnik przed wejściem do polityki.
Ojciec Polka, potwierdzony demokrata, był przyjacielem bohatera wojennego i przyszłego prezydenta Andrew Jacksona, a Polk wkrótce stał się jednym z politycznych uczniów Jacksona. Służył najpierw w legislaturze Tennessee, a następnie w amerykańskiej Izbie Reprezentantów (1825 – 1839), gdzie wspierał wysiłki ówczesnego prezydenta Jacksona, aby zamknąć Bank Stanów Zjednoczonych, i spikera Izby w latach 1835 – 1839. Następnie pełnił funkcję gubernatora Tennessee od 1839 do 1841 roku. Chociaż wielu uważało go za „czarnego konia”, wygrał prezydenturę w 1844 roku dzięki poparciu starzejącego się, ale wciąż popularnego Jacksona.
Jako prezydent, Polk zyskał reputację pracoholika i jest pamiętany za swoje przekonanie, że „oczywistym przeznaczeniem” Ameryki jest swobodna ekspansja na kontynencie i szerzenie demokracji. W 1846 roku, pobudzony pragnieniem zdobycia dla Stanów Zjednoczonych terytorium Meksyku, Polk poprowadził kraj do kontrowersyjnej wojny ze swoim południowym sąsiadem. Polk upierał się, że Meksyk „najechał” Stany Zjednoczone podczas wcześniejszej potyczki między wojskami amerykańskimi i meksykańskimi, które przekroczyły źle zdefiniowaną granicę terytorialną wzdłuż rzeki Rio Grande. Jego najgłośniejszym przeciwnikiem w Kongresie był przedstawiciel z Illinois Abraham Lincoln.
Lincoln protestował nie tyle przeciwko samemu ekspansjonizmowi, co przeciwko uzasadnieniu wojny przez Polka, które opisał jako niekonstytucyjne, niepotrzebne i kosztowne, nazywając Polka „oszołomionym, zdezorientowanym i żałośnie zakłopotanym człowiekiem”. Chociaż wojna meksykańsko-amerykańska zakończyła się ostatecznie sukcesem terytorialnym, Polk stracił poparcie opinii publicznej po dwóch krwawych latach konfliktu, w którym USA straciły 13 780 żołnierzy i wydały 100 milionów dolarów. Pod koniec 1848 roku Lincoln, który zaczynał zdobywać sławę jako przekonujący orator, zaczął szkolić republikańskiego kandydata na prezydenta, który miał zostać następcą Polka: Zachary’ego Taylora. Jak na ironię, Taylor po raz pierwszy zdobył uznanie opinii publicznej, gdy służył jako dowódca generalny armii podczas wojny meksykańsko-amerykańskiej.
Przejęcie przez Polka 525 000 mil kwadratowych nowego terytorium wywołało gorącą debatę w Kongresie na temat tego, czy nowe stany wyodrębnione z tego terytorium pozwolą na niewolnictwo. Kwestia ta miała stać się najbardziej podzieloną debatą, jaka stanęła przed Kongresem i narodem od czasów Rewolucji Amerykańskiej.
Polk zmarł trzy miesiące po opuszczeniu urzędu z powodu zaburzeń jelitowych, które według jego lekarzy nasiliły się z powodu przepracowania.