Free Press

Anastomotyczne kanały, znane jako naczynia boczne, łączą obszar zaopatrywany przez jedną nasierdziową tętnicę wieńcową z obszarem zaopatrywanym przez inną tętnicę. Tętnice boczne stanowią zatem alternatywne źródło zaopatrzenia w krew mięśnia sercowego, który został zagrożony przez okluzyjną chorobę wieńcową, i mogą pomóc w zachowaniu funkcji mięśnia sercowego w warunkach choroby wieńcowej (ryc. 1).

Chociaż często uważa się, że ich wzrost jest inicjowany przez niedokrwienie, tętnice boczne są również obecne u osób, które nie mają choroby wieńcowej . Oczywiście, inne czynniki wydają się odgrywać ważniejszą rolę.

Although collateral blood flow after epicardial coronary occlusion may be sufficient in some patients to meet myocardial needs at rest, the prevalent view is that collateral circulation is generally not sufficient to meet myocardial demands during exercise and may not prevent myocardial ischemia during coronary occlusion. Aby zapobiec niedokrwieniu mięśnia sercowego podczas ostrej okluzji naczynia, przepływ na poziomie 20% do 25% jest ogólnie uważany za wystarczający do zapewnienia zaopatrzenia w krew potrzebną w spoczynku. Jeden na czterech pacjentów bez choroby wieńcowej ma wystarczające kolaterale w porównaniu z jednym na trzech pacjentów z chorobą wieńcową. Przyczyny takiego stanu rzeczy nie są w pełni zrozumiałe, ale prawdopodobnie pewną rolę odgrywają czynniki genetyczne .

Ocena krążenia obocznego

Jak można zmierzyć funkcję kolaterali? Z wyjątkiem sytuacji, gdy znana jest przewlekła całkowita okluzja wieńcowa, nie ma obecnie techniki pozwalającej na nieinwazyjną ocenę krążenia obocznego u ludzi. Najprostszą strategią jest wizualna ocena tętnic bocznych za pomocą koronarografii. Może być ona przeprowadzona w sposób półilościowy, jak to opisali Rentrop i wsp. Metoda Rentropa wymaga balonowej okluzji kontralateralnej tętnicy wieńcowej, co jest rzadko wykonywane. Naczynia boczne, od drożnych do niedrożnych, klasyfikuje się od stopnia 0 (brak widocznego wypełnienia jakiegokolwiek kanału bocznego), przez stopień 1 (wypełnienie bocznych odgałęzień niedrożnej tętnicy, bez dotarcia barwnika do nasierdzia), stopień 2 (częściowe wypełnienie naczynia nasierdziowego), aż do stopnia 3 (całkowite wypełnienie naczynia nasierdziowego przez kolaterale) .

Większość klinicystów i badaczy stosuje obecnie skalę Rentropa bez okluzji naczyń kontralateralnych. Jednak drożna kontralateralna tętnica wieńcowa zwiększa ciśnienie wsteczne w tym obszarze otrzymującym kolaterale, co powoduje niedoszacowanie stopnia kolateralizacji. Ta metoda wizualna ma kilka innych ograniczeń: nie jest to bardzo obiektywny pomiar, a na jego wynik wpływa ciśnienie krwi i siła wstrzyknięcia kontrastu, jak również czas trwania filmowania.

Najdokładniejszą obecnie metodą oceny jest pomiar tak zwanego wskaźnika przepływu kolateralnego (collateral flow index, CFI). Dostępne są dwie metody: jedna oparta jest na pomiarach prędkości metodą Dopplera, która jest ograniczona częstymi artefaktami. Druga jest bardziej dokładna i opiera się na pomiarze ciśnienia. W metodzie dopplerowskiej kolateralizacja danej tętnicy wieńcowej może być mierzona poprzez umieszczenie w niej prowadnika zakończonego czujnikiem dopplerowskim. Następnie za pomocą balonu do angioplastyki należy zablokować przepływ przez daną tętnicę wieńcową. Prędkość przepływu mierzona czujnikiem dopplerowskim dystalnie od okludowanego naczynia pochodzi z kolaterali. Następnie naczynie jest angioplastykowane tak, aby nie pozostała w nim żadna zmiana i ponownie mierzona jest prędkość przepływu, która reprezentuje przepływ przez prawidłowe naczynie. Prędkość przepływu kolateralnego jest wtedy porównana z prędkością przepływu przez otwartą tętnicę wieńcową i wskazuje procent normalnego przepływu krwi , który może być zachowany przez krążenie kolateralne w przypadku nagłej okluzji naczynia .

Centralny CFI oparty na ciśnieniu

Wskaźnik ciśnienia dystalnego ciśnienia podczas okluzji naczynia podzielony przez systemowe ciśnienie krwi oba odjęte przez centralne żylne ciśnienie mierzy ciśnienie-pochodzące CFI. Centralne żylne ciśnienie musi być wzięte pod uwagę jak ciśnienie wsteczne . Innym, prostszym, tańszym i bardzo dokładnym sposobem pomiaru funkcji kolateralnej jest wewnątrzwieńcowy elektrokardiogram (EKG). W badaniach określono próg uniesienia odcinka ST ≥0,1 mV podczas 1 do 2 minutowej okluzji naczynia balonem angioplastycznym, aby zdefiniować niewystarczającą kolateralizację. Ponadto, jeśli u pacjenta wystąpi ból w klatce piersiowej podczas okluzji naczynia balonem, można to uznać za oznakę niewystarczającej funkcji kolateralnej.

Wszystkie trzy metody, wynik Rentropa, CFI i wewnątrzczaszkowe EKG, przewidują wyniki kliniczne i dlatego są przydatne. Dla celów badawczych CFI jest wyraźnie lepszy, ponieważ jest wartością ciągłą, podczas gdy wynik Rentropa jest wartością porządkową, a EKG zmienną dychotomiczną. CFI jest zatem bardziej informacyjny i zwiększa moc statystyczną.

Opisano również inne metody, takie jak „wash-out collaterometry”, dzięki której mierzony jest czas do klirensu barwnika kontrastowego dystalnie do tętnicy z okluzją balonową. Wypłukiwanie jest szybsze tym lepiej naczynie jest collateralized . Jednakże, w przeciwieństwie do wyżej wymienionych metod, żadna z nich nie wykazała wartości predykcyjnej w praktyce klinicznej.

Determinanty krążenia obocznego

Stopień kolateralizacji różni się znacznie u poszczególnych pacjentów. Od wielu lat uważa się, że niedokrwienie jest podstawowym czynnikiem stymulującym wzrost kolateralizacji. Jednak w żadnym z badań nie udało się bezpośrednio udowodnić przyczynowej roli niedokrwienia w indukcji wzrostu kolateralizacji.

W badaniach klinicznych opisano kilka niezależnych zmiennych klinicznych i angiograficznych, które korelują ze stopniem kolateralizacji. U osób zdrowych należą do nich nadciśnienie tętnicze i spoczynkowa częstość akcji serca, natomiast u pacjentów z chorobą wieńcową zmienne te obejmują nasilenie zwężenia tętnicy wieńcowej, dłuższy czas trwania dławicy piersiowej, proksymalną lokalizację zmiany oraz dłuższy czas trwania okluzji zmiany (tabela 1).

Mechanizm wzrostu kolaterali (arteriogeneza)

Najważniejszym czynnikiem wyzwalającym wzrost kolaterali, zwany arteriogenezą, jest styczne naprężenie ścinające płynu na poziomie śródbłonka wraz z rekrutacją komórek jednojądrzastych pochodzących ze szpiku kostnego (ryc. 2). W następstwie niedrożności lub zamknięcia głównej tętnicy dochodzi do gwałtownego gradientu ciśnienia w obrębie istniejących wcześniej zespoleń bocznych. Ten gradient ciśnienia jest siłą napędową dla wzrostu przepływu krwi przez tętniczki boczne, prowadząc do zwiększonego naprężenia ścinającego płynu, które z kolei aktywuje śródbłonek tętniczek bocznych. Dokładny sposób, w jaki komórka śródbłonka tętnicy bocznej wyczuwa naprężenia ścinające, nie został jeszcze wyjaśniony. Mechanosensacja” jest procesem wieloczynnikowym i obecnie przyjmuje się, że nie tylko pewne mechanowrażliwe kanały na powierzchni śródbłonka są potrzebne do przekształcenia siły fizycznej w odpowiedź komórkową, ale że raczej komórka jako całość, w tym jej cytoszkielet i glikokaliks śródbłonka działa jako mechanosensor. Istnieją jednak pewne kanały kationowe na powierzchni komórek, które są uważane za bezpośrednie receptory dla sił mechanicznych (na przykład naprężenia ścinającego: aktywowany śródbłonek może z kolei dalej uruchamiać proces arteriogenezy). Cząsteczki adhezji komórkowej (cząsteczka adhezji międzykomórkowej 1 (ICAM1), cząsteczka adhezji komórek naczyniowych 1 (VCAM1)) są podwyższone w celu ułatwienia adhezji krążących komórek jednojądrzastych. Wzajemne oddziaływanie z przylegającymi komórkami mięśni gładkich prowadzi do produkcji tlenku azotu (NO) i innych cząsteczek proarteriogennych. Oprócz stycznego naprężenia ścinającego płyn, cykliczne naprężenia w tętniczce bocznej stanowią kolejny sposób aktywacji śródbłonka i zwiększania proliferacji bocznej. Tutaj transdukcja sygnału przebiega między innymi przez białko aktywatora 1 .

Zrozumienie fizycznych procesów stresu ścinającego i jego silnego wpływu na wzrost tętnicy bocznej doprowadziło do zbadania sztucznych modeli nadmiernego stresu ścinającego. W zwierzęcym modelu tętniczo-żylnego shunt udowego, gdzie chirurgiczne zespolenie było utworzone między tętnicą udową i żyłą dystalnie do okluzji tętnicy udowej silnie obniżyło ciśnienie dystalne (równając się żylnemu ciśnieniu), tym samym zwiększając gradient ciśnienia, stres ścinania i ostatecznie wzrost tętnicy bocznej . Przywrócenie przepływu krwi po okluzji tętnicy udowej w tym modelu łatwo przekroczyło 100% (po stronie przeciwnej, nie podwiązanej), wykazując, że poboczny tętniczy przepływ krwi może faktycznie przewyższyć przepływ krwi w zdrowym krążeniu. W celu poznania molekularnego mechanizmu stymulacji wzrostu tętnic bocznych wywołanego naprężeniami ścinającymi, przeprowadzono analizę ekspresji całego genomu w rozwiniętych tętnicach bocznych w kończynie tylnej królika. Profilowanie genomowe ujawniło białko aktywujące Rho wiążące aktynę (ABRA) jako jedno z najsilniej aktywowanych białek, a więc potencjalnie odgrywające istotną rolę w arteriogenezie. Eksperymenty nadekspresji i nokautu potwierdziły pro-arteriogenną rolę ABRA. Dalsze badania nad dokładnymi molekularnymi mediatorami stresu ścinającego ujawniły, że kanał wapniowy TrpV4 jest indukowany przez stres ścinający, a jego fizyczna lub farmakologiczna aktywacja stymuluje arteriogenezę. W następstwie złożonych mechanizmów sygnalizacyjnych, które wykraczają poza zakres obecnego przeglądu, ekspresja genów i modulacja posttranskrypcyjna w komórce śródbłonka ulegają zmianie i prowadzą do zwiększonej aktywacji i ekspresji syntaz tlenku azotu (NOS2 i NOS3), które nie tylko powodują rozszerzenie naczyń, ale również stymulują proliferację i wzrost tętnic bocznych .

Te zmiany molekularne prowadzą do lokalnego przyciągania i aktywacji monocytów krwi obwodowej. Są one najważniejszymi komórkami w tym procesie. Krążące monocyty transmigrują przez śródbłonek; stają się aktywowane i wydzielają produkty rozkładające macierz, takie jak metaloproteinazy macierzy (MMPs), prowadząc do przebudowy tętnic na zewnątrz. Uwalniają one również inne cytokiny, które regulują proces arteriogenezy. Na przykład chemoatraktanty dla dalszych monocytów, takie jak białko chemoatrakcyjne monocytów 1 (MCP-1), czynniki mitogenne prowadzące do proliferacji komórek mięśni gładkich, takie jak płytkopochodny czynnik wzrostu (PDGF) i czynnik martwicy nowotworów α (TNFα). Ten ostatni promuje tworzenie kolaterali poprzez swój receptor p55, jak wykazano w modelu nokautowym u myszy .

W dodatku, dyskutowano, czy pluripotencjalne komórki macierzyste pochodzące ze szpiku kostnego kierujące się do śródbłonka mogą dać początek tworzeniu nowych elementów ściany naczyniowej . Rekrutacja tych krążących komórek progenitorowych (regulowana przez równowagę tlenek azotu/reaktywne formy tlenu) może odnosić się do molekularnej podstawy tworzenia się collateral.

Należy zauważyć, że tętnice boczne często cofają się po ustaniu bodźca ścinającego. Ten proces zwany „przycinanie” ostatecznie daje kilka tętnic bocznych dużego kalibru zamiast dużej liczby małych zespoleń.

Podsumowując, obecne rozumienie jest , że wzrost kolaterali (nazwany arteriogeneza) zdarza się przez proces przebudowy istniejących wcześniej małych kolaterali (przebudowa kolaterali). Różni się on od angiogenezy, wzrostu nowych naczyń kapilarnych, który jest indukowany przez niedokrwienie. Natomiast rozrost kolaterali jest indukowany przez naprężenia ścinające płynu w uprzednio uformowanych naczyniach kolateralnych, spowodowane gradientem ciśnień pomiędzy obszarem proksymalnym zwężenia wieńcowego a niskociśnieniowym obszarem po zwężeniu. Stres ścinania na komórkach śródbłonka stymuluje produkcję tlenku azotu i MCP-1, prowadząc do przyciągania monocytów, które odgrywają kluczową rolę w orkiestracji remodelingu kolateralnego, w tym przyciągania komórek progenitorowych śródbłonka .

Kliniczne znaczenie kolaterali wieńcowych

Kliniczne znaczenie było wielokrotnie kwestionowane, ponieważ zespolenia są często niezdolne do przywrócenia przepływu do normalnych poziomów . W rzeczywistości, obecność kolaterali była czasami nawet zakładana jako czynnik pogarszający rokowanie.

W warunkach ostrego zawału, znaczenie kolaterali wieńcowych zostało wykazane w zachowaniu funkcji mięśnia sercowego, ograniczeniu wielkości zawału i pozytywnym wpływie na przebudowę pozawałową. Zwiększony przepływ przez kolaterale był również związany z mniejszą potrzebą stosowania wewnątrzaortalnego pompowania balonem po przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI) i lepszym stopniem zarumienienia mięśnia sercowego. Obecność kolaterali wydaje się również zmniejszać śmiertelność pacjentów, głównie z powodu mniejszej częstości występowania wstrząsu kardiogennego. Takie obserwacje potwierdzają pogląd, że przepływ boczny jest czynnikiem modyfikującym, zdolnym do łagodzenia szkodliwego wpływu miażdżycy na zachorowalność i śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych.

Do tej pory w 12 badaniach badano wpływ kolaterali na śmiertelność. Pierwsze z tych badań zostało opublikowane w 1971 roku w New England Journal of Medicine. Tylko trzy z tych badań wykazały wyraźną korzyść z zastosowania kolaterali. Ta niespójność w rzeczywistości nie pomogła w rozstrzygnięciu sporu. Niespójność tę można częściowo wyjaśnić metodą oceny kolaterali stosowaną w większości badań; kolaterale były „kwalifikowane” wizualnie podczas koronarografii. Jest to dość prymitywne podejście. Dokładniejsze są metody oparte na ocenie przepływu wewnątrzwieńcowego lub ciśnienia (collateral flow index) z użyciem prowadnika zakończonego czujnikiem dopplerowskim lub ciśnieniowym. Znaczenie krążenia obocznego w przypadku przewlekłej całkowitej okluzji tętnicy wieńcowej z prawidłową funkcją lewej komory jest dość oczywiste. Znane są nawet skrajne przykłady pacjentów z okluzją lewej tętnicy głównej lub okluzją trzech naczyń, u których występują jedynie łagodne objawy. Oprócz tych niepotwierdzonych dowodów, zbiorcza analiza wspomnianych wyżej 12 badań (obejmująca 6 529 pacjentów) wyraźnie wykazała, że ogólnie rzecz biorąc, dobrze rozwinięte kolaterale wiążą się ze zmniejszoną śmiertelnością. Średnio śmiertelność była zmniejszona o około 35% (rycina 3).

Mimo że kolaterale wydają się mieć efekt ochronny równoważący wszystkie dostępne dowody, stwierdzono, że wiążą się one z większym ryzykiem restenozy. Metaanaliza 7 badań obejmujących łącznie 1425 pacjentów wykazała, że pacjenci z dobrą kolateralizacją mają o 40% wyższe ryzyko restenozy w porównaniu z pacjentami ze słabą kolateralizacją. Nie wiadomo jednak, czy związek ten ma charakter przyczynowy, czy też kolaterale stanowią jedynie marker ryzyka. Może to być wskazanie na funkcję kolaterali, które uniemożliwiają wystarczający przepływ przez stentowane naczynie. Potencjalnie, w tych sytuacjach, kolaterale byłyby w stanie samodzielnie zaopatrywać podwątrobę mięśnia sercowego, czyniąc stentowanie zbędnym. Niezależnie od tego, kolaterale wydają się być użytecznym i łatwo dostępnym markerem na poziomie indywidualnego pacjenta w procesie podejmowania decyzji klinicznych. U pacjentów z lepiej rozwiniętymi kolateralami kardiolodzy powinni starać się zmniejszyć ryzyko restenozy, stosując stenty uwalniające leki zamiast stentów metalowych lub przepisując cilostazol .

Potencjał terapeutyczny

Badano wiele strategii zwiększających funkcję kolaterali (tab. 1). Ważna rola stresu ścinania i monocytów były używane jako cele dla terapeutycznej indukcji kolaterali. Czynnik stymulujący kolonie granulocytów-makrofagów (GM-CSF) i czynnik stymulujący kolonie granulocytów (G-CSF) są czynnikami wzrostu, które zwiększają liczbę monocytów i oba wykazały poprawę funkcji kolateralnej . Mechanizm działania tych czynników polega prawdopodobnie na ich wpływie na liczbę, ale także na profil ekspresji genów monocytów, a kolejnym mechanizmem jest uwalnianie komórek progenitorowych śródbłonka ze szpiku kostnego. Inną opcją terapeutyczną jest zwiększenie naprężenia ścinającego poprzez zewnętrzną kontrapulsację lub poprzez ćwiczenia fizyczne; obie strategie wykazały wpływ na funkcję kolateralną. Zewnętrzna kontrapulsacja (ECP) może być traktowana jako symulacja ćwiczeń fizycznych w tym sensie, że zwiększa ona siły ścinające na komórkach śródbłonka. Wielokrotnie wykazano, że zmniejsza ona objawy u pacjentów z dusznicą bolesną, ale mechanizm jej działania pozostawał przez lata nieznany. Pierwsze kontrolowane badanie w grupie pacjentów z chorobą wieńcową poddanych 30-godzinnemu programowi wysokociśnieniowego ECP (300 mmHg) oraz w grupie poddanej pozorowanemu ECP przy ciśnieniu inflacji 80 mmHg wykazało istotną poprawę funkcji kolateralnej (CFI) między wartością wyjściową a obserwacją po 4 tygodniach .

Innym obiecującym sposobem zwiększenia wzrostu tętnic bocznych jest zmniejszenie częstości akcji serca za pomocą iwabradyny. Bradykardia jest znana jako związana z lepszą kolateralizacją (Tabela 1), prawdopodobnie dlatego, że ze względu na wydłużenie rozkurczu, niższa częstość akcji serca zwiększa śródbłonkowe naprężenie ścinające. Badania eksperymentalne wskazywały na korzystny wpływ iwabradyny na wzrost kolateralizacji. Badanie kliniczne mające na celu przetestowanie tej koncepcji u ludzi jest obecnie w toku (identyfikator clinicaltrials.gov NCT01039389); Tabela 2.

.