Pharmacology: Farmakodynamika: Substancja czynna latanoprost, analog prostaglandyny F2α, jest selektywnym agonistą receptora prostanoidowego FP, który zmniejsza IOP poprzez zwiększenie odpływu cieczy wodnistej, głównie drogą naczyniówkowo-twardówkową, a także przez siateczkę beleczkową. Zmniejszenie ciśnienia wewnątrzgałkowego u człowieka rozpoczyna się około trzy do czterech godzin po podaniu, a maksymalne działanie jest osiągane po ośmiu do dwunastu godzinach. Obniżenie ciśnienia utrzymuje się przez co najmniej 24 godziny.
Badania kliniczne wykazały, że latanoprost nie ma znaczącego wpływu na wytwarzanie cieczy wodnistej. Latanoprost nie wywiera żadnego wpływu na barierę krew-woda.
Latanoprost nie wywołał wycieku fluoresceiny w tylnym odcinku pseudofakijnych oczu ludzkich podczas krótkotrwałego leczenia.
Latanoprost w dawkach klinicznych nie wywiera żadnego znaczącego działania farmakologicznego na układ sercowo-naczyniowy lub oddechowy.
Populacja pediatryczna: Skuteczność latanoprostu u pacjentów pediatrycznych w wieku ≤18 lat wykazano w 12-tygodniowym, podwójnie maskowanym badaniu klinicznym latanoprostu w porównaniu z timololem u 107 pacjentów, u których rozpoznano nadciśnienie oczne i jaskrę pediatryczną. Noworodki musiały być w wieku ciążowym co najmniej 36 tygodni. Pacjenci otrzymywali albo latanoprost 0,005% raz na dobę albo timolol 0,5% (lub opcjonalnie 0,25% dla osób w wieku poniżej 3 lat) dwa razy na dobę. Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności było średnie obniżenie ciśnienia wewnątrzgałkowego od linii podstawowej w 12. tygodniu badania. Średnie obniżenie IOP w grupach latanoprostu i timololu było podobne. We wszystkich badanych grupach wiekowych (od 0 do <3 lat, od 3 do <12 lat i od 12 do 18 lat) średnie obniżenie ciśnienia wewnątrzgałkowego w 12. tygodniu w grupie latanoprostu było podobne jak w grupie timololu. Niemniej jednak, dane dotyczące skuteczności w grupie wiekowej od 0 do <3 lat były oparte tylko na 13 pacjentach dla latanoprostu, a w klinicznym badaniu pediatrycznym nie wykazano istotnej skuteczności u 4 pacjentów reprezentujących grupę wiekową od 0 do <1 roku życia. Nie są dostępne dane dotyczące wcześniaków (wiek ciążowy poniżej 36 tygodni).
Obniżenie ciśnienia wewnątrzgałkowego u pacjentów z podgrupy pierwotnej jaskry wrodzonej/niepłodnej (PCG) było podobne w grupie latanoprostu i w grupie timololu. W podgrupie non-PCG (np. młodzieńcza jaskra z otwartym kątem, jaskra afakijna) uzyskano podobne wyniki jak w podgrupie PCG.
Wpływ na IOP był widoczny po pierwszym tygodniu leczenia i utrzymywał się przez cały 12-tygodniowy okres badania, podobnie jak u dorosłych (patrz Tabela 1).
Kliknij na ikonę, aby zobaczyć tabelę/diagram/obraz
Farmakokinetyka: Wchłanianie: Latanoprost jest wchłaniany przez rogówkę, gdzie ester izopropylowy proleku jest hydrolizowany do postaci kwasowej, aby stać się biologicznie aktywnym. Badania u ludzi wskazują, że szczytowe stężenie w wodnistym humorze jest osiągane około dwóch godzin po podaniu miejscowym.
Dystrybucja: Objętość dystrybucji u ludzi wynosi 0,16 ± 0,02 L/kg. Kwas latanoprostu może być mierzony w wodnistym humorze w ciągu pierwszych czterech godzin, a w osoczu tylko w ciągu pierwszej godziny po podaniu miejscowym.
Metabolizm: Latanoprost, prolek estru izopropylowego, jest hydrolizowany przez esterazy w rogówce do biologicznie czynnego kwasu. Aktywny kwas latanoprostu docierający do krążenia ogólnoustrojowego jest metabolizowany głównie przez wątrobę do metabolitów 1,2-dinor i 1,2,3,4-tetranor poprzez β-oksydację kwasów tłuszczowych.
Wydalanie: Eliminacja kwasu latanoprostu z ludzkiego osocza jest szybka (t½ =17 min) zarówno po podaniu dożylnym, jak i miejscowym. Klirens ogólnoustrojowy wynosi około 7 mL/min/kg. Po β-oksydacji wątrobowej, metabolity są eliminowane głównie przez nerki. Około 88% i 98% podanej dawki jest odzyskiwane w moczu, odpowiednio po podaniu miejscowym i dożylnym.
Populacja pediatryczna: Otwarte badanie farmakokinetyczne stężenia kwasu latanoprostowego w osoczu przeprowadzono u 22 dorosłych i 25 pacjentów pediatrycznych (od urodzenia do <18 roku życia) z nadciśnieniem ocznym i jaskrą. Wszystkie grupy wiekowe były traktowane z latanoprost 0,005%, jedna kropla dziennie w każdym oku przez co najmniej 2 tygodnie. Ekspozycja ogólnoustrojowa kwasu latanoprostowego była około 2-krotnie większa u dzieci w wieku od 3 do <12 lat i 6-krotnie większa u dzieci w wieku <3 lat w porównaniu z dorosłymi, ale szeroki margines bezpieczeństwa dla ogólnoustrojowych działań niepożądanych został zachowany (patrz Przedawkowanie). Mediana czasu do osiągnięcia szczytowego stężenia w osoczu wynosiła 5 minut po podaniu dawki we wszystkich grupach wiekowych. Mediana okresu półtrwania eliminacji z osocza była krótka (<20 minut), podobna u pacjentów pediatrycznych i dorosłych, i nie powodowała kumulacji kwasu latanoprostowego w krążeniu ogólnoustrojowym w warunkach stanu stacjonarnego.
Toksykologia: Przedkliniczne dane dotyczące bezpieczeństwa: Systemic/Ocular Effects: Oczne, jak również toksyczność systemowa latanoprostu została zbadana w kilku gatunków zwierząt. Generalnie latanoprost jest dobrze tolerowany z marginesem bezpieczeństwa między kliniczną dawką oczną a toksycznością ogólnoustrojową co najmniej 1000 razy. Wysokie dawki latanoprostu, około 100 razy większe od dawki klinicznej/kg masy ciała, podawane dożylnie nieznieczulonym małpom, zwiększają częstość oddechów, co prawdopodobnie odzwierciedla krótkotrwały skurcz oskrzeli. U małp, latanoprost został podany dożylnie w dawkach do 500 mcg/kg bez większego wpływu na układ sercowo-naczyniowy. W badaniach na zwierzętach nie stwierdzono, aby latanoprost miał właściwości uczulające.
W oku nie stwierdzono żadnych skutków toksycznych w dawkach do 100 mikrogramów/eye/dzień u królików lub małp (dawka kliniczna wynosi około 1,5 mikrogramów/eye/dzień). Latanoprost nie ma lub nieistotny wpływ na wewnątrzgałkowe krążenie krwi, gdy stosowane w dawce klinicznej i badane u małp.
W przewlekłych badaniach toksyczności ocznej, podawanie latanoprostu 6 mikrogramów/eye/dzień również wykazano, aby wywołać zwiększenie szczeliny powiekowej. Efekt ten jest odwracalny i występuje w dawkach powyżej klinicznego poziomu dawki. Efekt ten nie był obserwowany u ludzi.
Karcynogeneza: Badania kancerogenności u myszy i szczurów były negatywne.
Mutageneza: Latanoprost stwierdzono negatywne w testach mutacji wstecznych w bakteriach, mutacji genów w chłoniaku myszy i testu mikrojądrowego myszy. Aberracje chromosomowe były obserwowane in vitro z ludzkich limfocytów. Podobne efekty były obserwowane z prostaglandyny F2α, naturalnie występujących prostaglandyn, i wskazuje, że jest to efekt klasy.
Dodatkowe badania mutagenności na in vitro/in vivo nieplanowanej syntezy DNA u szczurów były negatywne i wskazują, że latanoprost nie ma mutagenne potencji.
Uszkodzenie płodności: Latanoprost nie stwierdzono, aby mieć jakikolwiek wpływ na płodność samców lub samic w badaniach na zwierzętach. W badaniu embriotoksyczności u szczurów, nie zaobserwowano embriotoksyczności w dawkach dożylnych (5, 50 i 250 mikrogramów/kg/dzień) latanoprostu. Jednakże, latanoprost wywołał efekt embrionalny u królików w dawkach 5 mikrogramów/kg/dobę i większych. Latanoprost wykazano, aby spowodować toksyczność embrionalną u królików charakteryzujących się zwiększoną częstość występowania późnych resorpcji i aborcji i zmniejszenie masy płodu, gdy podano w dawkach dożylnych około 100 razy dawki ludzkiej.
Teratogeneza: Nie wykryto potencjału teratogennego.
.