Zespół jelita drażliwego, lub IBS, jest wieloaspektowym zaburzeniem owianym przez dziesięciolecia debaty medycznej na temat jego skomplikowanej patofizjologii i napiętnowany przez bezpodstawne przekonania, że objawy są całkowicie psychologiczne w pochodzeniu. IBS jest najczęstszym zaburzeniem żołądkowo-jelitowym obserwowanym przez lekarzy podstawowej opieki zdrowotnej i dotyka około 1 na 5 dorosłych w Ameryce Północnej. U pacjentów z IBS wyróżnia się 3 podtypy na podstawie dominujących objawów.
Podtypy IBS
- IBS z przewagą biegunki (IBS-D)
- IBS z przewagą zaparcia (IBS-C)
- IBS z mieszaną biegunką/zaparciem (IBS-M)
IBS zakłóca życie społeczne, rodzinne, a nawet edukację i karierę pacjentów. Jest to druga główna przyczyna absencji pracowników. Od połowy 1900 roku, ewoluujące mechanizmy koncepcyjne zostały zasugerowane w celu wyjaśnienia tajemniczego wewnętrznego funkcjonowania IBS. Rosnące dowody dają coraz większe poparcie dla teorii dysregulacji pomiędzy osią mózg-jelito, jak również istnienia „drugiego mózgu” w jelitach.
Zmieniona funkcja jelit, ból brzucha i objawy wrażliwości charakterystyczne dla IBS wynikają z tego, co wydaje się być zaburzeniem interakcji pomiędzy jelitami, mózgiem i autonomicznym układem nerwowym – który obejmuje układ przywspółczulny, współczulny i jelitowy układ nerwowy – lub ENS – obecnie uznawany za „mózg poniżej.”
„Status naszej wiedzy o jelitowym układzie nerwowym był, do niedawna, pozytywnie średniowieczny”, powiedział dr Michael Gershon, profesor i przewodniczący, Wydział Anatomii i Biologii Komórki na Uniwersytecie Columbia, „ale w ostatnich czasach, znaczące postępy w zrozumieniu tego mózgu w jelitach spowodowały większe uznanie jego znaczenia w medycynie klinicznej, a nie bardziej niż w IBS.”
The ENS składa się z rozległej sieci neuronów wspieranych przez glia. Glejki jelitowe są analogiczne do astrocytów OUN. Wyrostki glejowe jelitowe otaczają duże wiązki aksonów jelitowych. Jelito cienkie zawiera około 100 milionów komórek nerwowych, mniej więcej tyle, ile znajduje się w rdzeniu kręgowym.
Dwa sploty nerwowe składają się na ENS: większy, splot mięśniowy, umiejscowiony pomiędzy warstwami mięśniowymi muscularis externa, który jest domem dla neuronów odpowiedzialnych za motorykę. Mniejszy, podśluzówkowy splot mieści komórki czuciowe, które rozmawiają z neuronami splotu mięśniowego i zawiera komórki nerwów ruchowych, które stymulują wydzielanie luminalne.
Sygnały z mózgu do jelit odgrywają krytyczną rolę w utrzymaniu optymalnej funkcji trawiennej, regulacji odruchowej przewodu pokarmowego i modulacji stanów nastroju.
ENS może regulować perystaltykę i wydzielanie – niezależnie od centralnego układu nerwowego.
Jeśli przetniesz połączenie centralnego układu nerwowego z jelitem, funkcja jelita utrzymuje się. ENS opiera się na szereg neuropeptydów i małych cząsteczek do regulacji zarówno ruchliwości jelit i wydzielania. Dowody naukowe silnie sugerują, że serotonina – lub 5HT – jest jedną z najważniejszych cząsteczek sygnalizacyjnych zaangażowanych w odruch perystaltyczny – i że zmiany w sygnalizacji serotoninowej mogą być odpowiedzialne za objawy IBS. Dziewięćdziesiąt pięć procent serotoniny znaleźć w organizmie rezyduje w jelitach.
„Po raz pierwszy zaproponowałem, że serotonina była enteric neuroprzekaźnik w 1960s,” wyjaśnił dr Gershon, „i na początku 1980s, moja sugestia została potwierdzona, a zespoły naukowców ustalono, że serotonina była nie tylko neuroprzekaźnik, ale także cząsteczka sygnalizacyjna, która ostatecznie wyzwala perystaltycznych i odruchów wydzielniczych. Dziś wiadomo, że jelito posiada co najmniej siedem różnych receptorów serotoniny.”
Aby jelito mogło regulować swoje zachowanie i wyzwalać odruchy, musi wyczuć, co dzieje się w świetle jelita. Robi to za pomocą dwóch detektorów: intrinsic primary afferent neurons of the intestine (IPANS) i enterochromaffin (EC) cells.
„IPANs są aktywowane przez zawartość luminal, takie jak ciśnienie, składniki odżywcze, lub kwasowość i są detektorami, które mobilizują neurony, które kontrolują mieszanie i napęd w jelicie cienkim,” powiedział dr Gershon. Duże stężenie serotoniny w komórkach EC znajduje się w granulkach podstawnych tych komórek, ponieważ serotonina jest wydzielana do ściany jelita, a nie do światła.
ECs uwalniają serotoninę do podstawowej przestrzeni tkanki łącznej, która zawiera włókna nerwowe, które wyrażają receptory serotoninowe, a tym samym reagują na serotonin.
Te receptory obejmują receptory 5-HT3 znane do wysyłania sygnałów kodujących ból, nudności i innych szkodliwych wrażeń do OUN. To uwalnianie serotoniny następuje w wyniku stymulacji błony śluzowej.
Uwolnienie serotoniny i aktywacja interneuronów w obrębie ENS wyzwala kaskadę innych neuroprzekaźników, takich jak acetylocholina i substancja P, która pobudza odruchy perystaltyczne i sekrecyjne.
„Mamy teraz obszerne dane potwierdzające, że serotonina stymuluje odruch perystaltyczny, gdy jest stosowany do powierzchni błony śluzowej i że serotonina jest uwalniana, gdy perystaltyka jest zainicjowana. Wiemy również, że ten odruch znika, gdy działania śluzówkowe serotoniny są zablokowane,” powiedział dr Gershon.
Im więcej wiemy o roli serotoniny w jelitowym układzie nerwowym, tym bliżej zbliżamy się do tworzenia skutecznych środków terapeutycznych, które mogą manipulować działania serotoniny i zapewnić ulgę w objawach.
„Jak prawdziwa obfitość neuroprzekaźników, takich jak serotonina, w jelitach w końcu stać się oczywiste, stało się możliwe wykorzystanie działań tych substancji, aby odblokować tajemnice drugiego mózgu i korzystać z danych, aby przynieść ukojenie do niespokojnych jelit,” wyjaśnił Dr Gershon.
Serotonina, lub 5HT, jest integralną neuroprzekaźnika w jelitowym układzie nerwowym, który głęboko wpływa na funkcję jelit. Szczególnie interesujące są receptory serotoninowe 5HT3 i 5HT4 – kluczowe mediatory motoryki, wydzielania, a nawet odczuwania bólu. Po uwolnieniu serotoniny z komórek enterochromafinowych znajdujących się w wyściółce jelita, przepływa ona do receptorów na zakończeniach nerwowych w ścianie jelita i łączy się z nimi. Kluczem do prawidłowej pracy jelit jest to, jak długo wolna serotonina pozostaje w ścianie jelita po jej uwolnieniu. Transporter serotoniny lub SERT jest niezwykle ważnym białkiem transportowym, które jest odpowiedzialne za ponowny wychwyt serotoniny z przestrzeni synaptycznej. Jeśli ponowny wychwyt jest zablokowany, komórki nie mogą inaktywować serotoniny.
„Moi koledzy i ja odkryliśmy ostatnio, że pacjenci z IBS mają znaczny spadek transportera serotoniny, lub SERT, w komórkach wyściełających jelito”, powiedział dr Gershon. „Oznacza to, że niektórzy pacjenci z IBS mają nieodpowiedni mechanizm SERT, który powoduje, że serotonina pozostaje dłużej, wyzwalając uciążliwe zmiany w jelitach.”
Oprócz zwiększonych reakcji jelitowych, takich jak skurcze i biegunka, receptory bólu wydają się być bardziej wrażliwe, więc nawet najmniejsze rozciągnięcie jelit po posiłku może powodować duży ból.
„Receptory 5HT3 zlokalizowane w jelitowym układzie nerwowym, który rezyduje w ścianie jelita, są zaangażowane w funkcje motoryczne i wydzielnicze GI”, powiedział dr Lin Chang, profesor nadzwyczajny medycyny w Division of Digestive Diseases, David Geffen School of Medicine. „Receptory 5HT3 są również obecne na zewnątrzpochodnych nerwów czuciowych, które są krytyczne dla wysyłania sygnałów z jelit z powrotem do mózgu. Więc jeśli jelito jest narażone na bolesny bodziec, taki jak nadmierne rozciąganie lub skurcze u normalnych osób, te nerwy zewnątrzpochodne są stymulowane, a informacja jest wysyłana do pewnych obszarów mózgu, które są zaangażowane w odpowiedzi na ból. W normalnych warunkach te regiony mózgu są aktywowane i prowadzą do aktywacji innych szlaków nerwowych i uwalniania substancji chemicznych, które tłumią i obniżają ból.
„Ale ten proces nie wydaje się zachodzić normalnie u osób z IBS. To sugeruje, że pacjenci z IBS może nie używać centralnego układu nerwowego dół-regulacyjne mechanizmy w odpowiedzi na przychodzące lub przewidywane trzewny ból.”
W ostatnich latach, odkrycie nowych celów terapeutycznych zdolnych do regulowania poziomu serotoniny i aktywności uczynił rurociągu dla IBS bardzo obiecujące. Poprzez blokowanie lub stymulowanie receptorów serotoniny w jelitach, możliwe jest leczenie nieprawidłowego działania jelit w tych dotkniętych IBS.
Postępy w zrozumieniu roli serotoniny w motoryce i wrażliwości przewodu pokarmowego doprowadziły do rozwoju agonistów 5-HT4 – którzy mają działanie stymulujące motorykę i wydzielanie jelitowe oraz antagonistów 5HT3 – którzy mają działanie hamujące motorykę i wydzielanie jelitowe.
„Selektywni agoniści 5-HT4 okazali się korzystni w łagodzeniu objawów IBS z zaparciami u kobiet. Tego typu leki stymulują receptory 5-HT4, promując perystaltykę i wydzielanie chlorków, a tym samym poprawiając częstotliwość oddawania stolca, konsystencję, a nawet wzdęcia” – powiedział dr Chang.
Antagoniści 5-HT3, wskazani w IBS, są przydatni u pacjentów, których głównym problemem jest biegunka. Antagoniści 5-HT3, blokują działanie serotoniny w odpowiednich miejscach receptorowych rozproszonych w całym jelitowym układzie nerwowym i zewnątrzwydzielniczym układzie nerwowym.
Badania wykazały, że antagoniści 5-HT3 nie tylko zmniejszają częstotliwość oddawania stolca i zwiększają twardość stolca w IBS-D, ale także zmniejszają ból brzucha i dyskomfort.
„Nie tylko zmieniasz percepcję bólu u pacjenta,” wyjaśnił dr Chang, „Zmieniasz także działanie ruchowe jelit, jak również. To może być częściowo ze względu na centralne skutki tych środków w mózgu, ale może to być również ze względu na blokadę receptorów 5HT3 w jelitowym układzie nerwowym.”
Należy podkreślić, że te selektywne leki na receptory serotoninowe powinny być podawane z odpowiednim planem zarządzania użyciem i towarzyszyć edukacji pacjenta.
Antagonista 5HT3, stosowany w IBS, jest zaprojektowany specjalnie do leczenia IBS z objawami biegunki, a nie dla pacjentów z IBS z zaparciami. Dlatego przepisanie go pacjentowi z przewagą IBS-zaparcia nie byłoby korzystne, a nawet mogłoby być szkodliwe.
Zapewnienie pacjentom bardziej skutecznych sposobów leczenia IBS i związanego z nim bólu pozostaje priorytetem. Na podstawie amerykańskiej ankiety przeprowadzonej wśród pacjentów, około 39% osób cierpiących na IBS ocenia swój ból jako silny, a ponad 50% pacjentów z IBS jest niezadowolonych z przyjmowanych leków. Teraz, wraz z pojawieniem się nowych terapii specjalnie zaprojektowanych do interakcji lub zakłócenia aktywności serotoniny w jelitach, takich jak antagoniści 5HT3 i agoniści 5HT4, nowoczesna medycyna robi imponujące postępy w kierunku zmiany tych statystyk.