Free Press

Tabella 1

Abbiamo trovato utile pensare alla diagnosi differenziale del nistagmo infantile dividendolo prima in 3 grandi categorie: Cause neurologiche, cause legate alla visione/osservazione e cause legate a disturbi oculomotori/movimenti oculari. Per brevità ci riferiamo a questi gruppi come ai gruppi neurologico, oculare e motorio. Il primo punto di divisione si basa sulla storia di nascita e familiare del paziente, sulla crescita e sullo sviluppo. Se non c’è una storia familiare rilevante e ci sono segni di problemi neurologici, una risonanza magnetica cerebrale è il primo test. Se non c’è un’anamnesi familiare rilevante e non ci sono segni neurologici, i risultati di un esame oculistico pediatrico completo sono usati per dirigere i test ausiliari e i test più probabili sono ordinati per primi. La vista è molto scarsa e accompagnata da ipermetropia elevata? Questo si adatta meglio all’LCA e i test genetici molecolari verrebbero ordinati per primi. Ci sono difetti di transilluminazione dell’iride? Si può ottenere l’OCT della macula o, se il bambino è troppo piccolo, si può prendere in considerazione il test genetico molecolare per l’albinismo, specialmente se il bambino ha lividi o emorragie facili, e/o se la famiglia userebbe le informazioni per la pianificazione familiare. L’OCT manuale è particolarmente utile nei bambini piccoli, nei quali può essere eseguito mentre sono svegli (28), o nei bambini piccoli può essere eseguito sotto anestesia. La pupilla è ectopica o ovale? Il test PAX6 dovrebbe essere considerato. Se non ci sono risultati evidenti per dirigere il test, l’ERG è spesso il miglior primo test. Questo test può dividere ampiamente le cause in distrofie retiniche genetiche rispetto a tutte le altre (neurologiche, anatomiche, motorie).

Il VEP asimmetrico è stato riportato come una caratteristica specifica dell’albinismo. Ciò è dovuto ad un anomalo attraversamento del chiasma ottico delle fibre che porta ad un potenziale maggiore nella corteccia visiva controlaterale. L’asimmetria tra i potenziali varia a seconda dell’età e del paziente (29). Nell’era molecolare, abbiamo trovato il VEP molto più difficile da interpretare di altri test disponibili. Per questo motivo, non abbiamo incorporato il VEP nel nostro algoritmo, tuttavia, alcuni medici che sono molto esperti nel suo uso con i pazienti albini possono scegliere di incorporarlo nel loro personale work-up per i pazienti con nistagmo infantile. La Figura 9 rappresenta un possibile algoritmo, che è una modifica di un diagramma di flusso presentato all’American Academy of Ophthalmology Knights Templar Pediatric Ophthalmology Education Site(www.aao.org).

Il primo passo è sempre un esame oculistico pediatrico completo che includa una rifrazione cicloplegica con il sospetto e l’uso di tecniche necessarie per rilevare errori di rifrazione molto elevati. Un errore di rifrazione molto elevato può da solo causare il nistagmo (generalmente maggiore di -15D di miopia o +10D di ipermetropia) e può essere facilmente trascurato in un bambino capriccioso senza una retinoscopia cicloplegica molto attenta. Se il riflesso retinoscopico sembra essere plano, cioè nessun movimento con il consueto offset della distanza di lavoro, si dovrebbero usare lenti alte più e alte meno (-10, +10 ecc.) per valutare se una di queste fa muovere il riflesso, segnalando un errore refrattivo estremamente elevato.

Il nistagmo di qualsiasi tipo e in qualsiasi direzione può essere riferito a oftalmologi pediatrici e specialisti in malattie genetiche degli occhi. Due pazienti nella nostra serie avevano un nistagmo luccicante, asimmetrico e fine che è tipico dello spasmo nutans. Lo spasmo nutans è definito come un nistagmo benigno auto-limitato dell’infanzia, spesso pensato per essere collegato all’immaturità neurologica. Questo tipo di nistagmo può anche essere presente con tumori cerebrali infantili, quindi i medici sono assolutamente consapevoli del rischio di perdere una lesione che può essere visto su MRI. Ma anche se questo modello di nistagmo è tipico dello spasmo nutans, o, più minacciosamente, dei tumori del diencefalo o del chiasma ottico, non è specifico per questi disturbi. Se la risonanza magnetica è negativa, devono essere esplorati ulteriori approfondimenti. Diversi pazienti nella nostra serie hanno avuto un ritardo di anni tra l’ottenimento di una risonanza magnetica negativa e la ricezione di un workup oftalmico completo. È interessante notare che i due pazienti con una diagnosi iniziale di spasmus nutans nella nostra serie avevano entrambi un ERG elettronegativo con una diagnosi finale di CSNB dovuta a CACNA1F in un paziente e TRPM1 in un altro. Nessuno di questi pazienti si è lamentato della cecità notturna ed entrambi hanno avuto una diminuzione del nistagmo nel tempo, anche se ancora persisteva nella prima adolescenza. Il nistagmo è noto per risolvere in alcuni pazienti CSNB. Ci sono molti resoconti in letteratura di nistagmi simili a spasmi nutanici causati da distrofie retiniche (30,31), e anche un eccellente articolo intitolato “Electroretinography is necessary for spas nutans workup” a causa di queste diagnosi (32). Ancora, molti pazienti con spasmo nutans possono non avere mai un workup completo se la loro visione è quasi normale e il nistagmo si risolve, e poiché molti pazienti CSNB hanno manifestazioni molto proteiformi delle loro mutazioni genetiche, è possibile che molti più pazienti con “spasmo nutans” hanno CSNB di quanto sappiamo.

Questi casi dimostrano che una RM normale o negativa in un bambino con nistagmo non dovrebbe mai essere l’ultimo passo-il workup oftalmologico dovrebbe seguire una RM negativa. Allo stesso modo, se un workup oftalmologico viene eseguito e c’è una diagnosi oculare, se ci sono cambiamenti, o se la diagnosi non si adatta al quadro clinico, la risonanza magnetica dovrebbe ancora essere eseguita. Abbiamo visto un paziente con la classica onda negativa ERG e nistagmo e acuità visiva coerente con il CSNB che in seguito ha iniziato a perdere la vista. Una risonanza magnetica ha rivelato un tumore cerebrale della linea mediana. Anche se insolito, alcuni pazienti avranno due disturbi. L’acume clinico gioca un ruolo importante nel workup di questi pazienti complessi.

L’esame accurato della lampada a fessura deve essere fatto per esaminare le iridi per la transilluminazione, che può essere vista nell’albinismo, nell’aniridia e nella malattia PAX6 senza aniridia completa, che sono tutte associate con ipoplasia foveale e nistagmo. La malattia PAX6 può presentarsi con aniridia completa o con cataratta, iride ellissoide o altre lievi anomalie dell’iride (33,34). I pazienti con sindrome di Waardenburg possono anche avere transilluminazione dell’iride e possono eventualmente avere anche ipoplasia foveale e nistagmo; un paziente nella nostra categoria di displasia foveale ha la sindrome di Waardenburg con una mutazione MITF e ipoplasia foveale. C’è un rapporto in letteratura di un paziente Waardenburg con mutazione MITF e nistagmo che gli autori attribuiscono all’eredità digenica con una mutazione OCA1 (35), tuttavia è più probabile che la sindrome di Waardenburg da sola possa essere associata a ipoplasia foveale e nistagmo poiché MITF è nella cascata della pigmentazione. Sono necessari ulteriori studi su questo. È stata riportata una condizione chiamata FHONDA, che è ipoplasia foveale senza diminuzione della pigmentazione (36,37). Abbiamo incluso il gene per FHONDA nel nostro pannello di geni dell’albinismo. Le fotografie della lampada a fessura scattate appositamente per catturare la transilluminazione dell’iride possono dimostrare difetti che non erano visibili alla lampada a fessura in un bambino giovane e in movimento. I noduli di Lisch o altre anomalie dell’iride possono offrire indizi di tumori e sindromi associate al nistagmo, come la neurofibromatosi. Un’altra parte importante dell’esame con la lampada a fessura è la visualizzazione del vitreo anteriore ad alto ingrandimento e la valutazione della presenza o assenza di cellule. La vitrite può essere una condizione immunitaria primaria o può essere secondaria ad alcune, ma non tutte, le degenerazioni retiniche ad insorgenza pediatrica (38).

La scoperta di FRMD7 come gene “motore” del nistagmo è affascinante e la funzione di questo gene e della proteina dovrebbe aprire la strada ad una migliore comprensione dei meccanismi alla base del nistagmo e degli obiettivi del trattamento (39). Allo stesso modo, mentre la sindrome di Down è nota da tempo come predisposizione al nistagmo, solo recentemente sono state studiate e riportate le aberrazioni oculari o neurologiche responsabili del nistagmo nei pazienti affetti da trisomia 21 (40).

Nel nostro studio come in altri studi sul nistagmo infantile, ci sono più maschi affetti che femmine. Questo probabilmente rappresenta l’importanza dei disturbi legati all’X come l’albinismo XL, XL FEVR, XLRP e FRMD7.

L’esame del fundus è vitale e spesso contiene la chiave per la diagnosi. Come per l’esame con la lampada a fessura, se un bambino non è in grado di collaborare completamente, può essere più facile ottenere una rapida fotografia del fundus che ottenere uno sguardo completo con l’oftalmoscopio indiretto. La retina deve essere esaminata per la pigmentazione simile a spicole ossee nella periferia vista in vari tipi di retinite pigmentosa (tuttavia questo non è di solito presente nella prima infanzia anche se si svilupperà con il passare del tempo), pigmento nummulare, o arteriole ristrette. La macula deve essere esaminata per i cambiamenti pigmentari, e la fovea per l’ottundimento, o per l’assenza come si vede nell’ipoplasia foveale. Nella sua forma più grave, i vasi possono scorrere direttamente sull’area che dovrebbe essere la fovea. L’OCT ha rivoluzionato la nostra capacità di diagnosticare due cause di nistagmo: l’ipoplasia foveale e l’edema maculare cistoide (ECM). L’ipoplasia foveale può essere vista in diverse condizioni ed è molto comunemente associata al nistagmo. L’ECM è molto meno comunemente una causa di nistagmo, tuttavia se è grave e di esordio precoce, come si vede in alcuni casi di Usher tipo 1, o se non è vero ECM ma le cisti foveali viste nella retinoschisi giovanile X-linked con un grave esordio precoce, il nistagmo può essere presente.

È chiaro che i pazienti con un esame retinico anormale dovrebbero avere ERG, OCT o test genetici per i disturbi retinici. L’altro gruppo di pazienti che hanno bisogno di questo controllo, paradossalmente, sono quelli con una retina che appare completamente normale. Molti tipi di LCA, lipofuscinosi ceroide neuronale, CSNB, acromatopsia e altri disturbi non hanno segni retinici alla fundoscopia all’inizio della vita.

L’ipoplasia del nervo ottico è abbastanza comune. È stato riscontrato che è più comune nella prole di madri molto giovani alla loro prima gravidanza (41). Se è lieve e sottile, l’OCT del nervo ottico può essere utile per confermare le dimensioni del disco e lo spessore dello strato di fibre nervose retiniche. Se si sospetta, deve essere eseguita una risonanza magnetica cerebrale per valutare l’ipofisi e il setto pellucido. Se i nervi sono pallidi può esserci stato un insulto pre o peri-natale che ha causato l’atrofia ottica, che può essere confermato con la risonanza magnetica. Questo può anche essere associato ad una nascita estremamente prematura.

Si dovrebbe prendere un’attenta anamnesi familiare, specialmente chiedendo dei membri della famiglia con scarsa visione che hanno sviluppato segni neurologici, malattie renali o altri risultati associati. Anche la storia del paziente è importante, anche se è molto giovane. La nascita prematura, specialmente la prematurità estrema di 28 settimane di età gestazionale o meno, può essere associata a sequele di retinopatia della prematurità, anomalie della fovea e della macula, e sequele neurologiche. Diversi bambini con nascita molto prematura sono nella nostra serie sparsi tra le categorie di displasia foveale, neurologica e multifattoriale, dimostrando quanto complessa possa essere l’eziologia.

I grafici di crescita per altezza, peso e circonferenza della testa dovrebbero essere ottenuti dal medico di base così come le età in cui i bambini hanno incontrato le pietre miliari dello sviluppo. Osservare il bambino camminare attraverso la stanza, raggiungere i giocattoli, sedersi senza assistenza. Qualsiasi deviazione in questi parametri neurologici dovrebbe suggerire l’utilità di una risonanza magnetica.

I risultati dell’esame oculistico pediatrico così come l’anamnesi dovrebbero dirigere il passo successivo nel workup. Se ci sono anomalie del nervo ottico, una risonanza magnetica può essere il primo passo appropriato. Tuttavia, i pazienti con albinismo e disturbi correlati a PAX6 spesso hanno nervi ottici piccoli, grigi o anormali. Per risparmiare loro una risonanza magnetica non necessaria, la ricerca della trans illuminazione dell’iride e dell’ipoplasia foveale deve essere avida. L’OCT manuale è ora disponibile e mentre è difficile da ottenere in un bambino sveglio, può essere fatto più rapidamente sotto anestesia che una risonanza magnetica. Un’altra opzione è quella di considerare il test genetico per l’albinismo o PAX6 molto presto se ci sono segni che l’iride e la fovea non sono normali, ma non è possibile ottenere una lampada a fessura e un OCT definitivo. In questi casi, se si trovano 2 mutazioni definite che causano la malattia in un gene noto per l’albinismo, o una mutazione definita in PAX6, un ulteriore workup può essere inutile.

In un bambino con nistagmo, specialmente se vagante con visione molto scarsa e senza altre anomalie oculari, la diagnosi più probabile è l’amaurosi congenita di Leber. Un elettroretinogramma non registrabile può fare la diagnosi di questa categoria, tuttavia non può specificare quale dei 19 geni conosciuti la sta causando. Ci sono stati studi clinici di successo di sostituzione genica subretinica per un tipo di LCA, RPE65-associata, e i pazienti con mutazioni in questo gene possono beneficiare del trattamento (42,43,44). Inoltre, è possibile per i genitori fare la fecondazione in vitro (FIV) con test genetici pre-impianto per i futuri figli se conoscono le mutazioni nel loro bambino affetto. Poiché i test genetici per l’LCA sono ormai standard e disponibili in commercio, una diagnosi genetica molecolare è la più accurata per questi bambini. Inoltre, l’ERG in un bambino sveglio è una sfida sia per il genitore che per il bambino (e per chiunque esegua l’ERG), mentre fare l’ERG sotto anestesia comporta rischi di anestesia. Se il test genetico non è diagnostico, l’algoritmo ritorna all’ERG poiché questo può fornire una sorpresa, come un modello più suggestivo di CSNB o acromatopsia che di LCA, che può guidare ulteriori test genetici. Ci sono probabilmente più dei 19 geni noti per LCA poiché alcuni pazienti tipici ancora non hanno trovato mutazioni; questi pazienti possono essere offerti l’iscrizione in un protocollo di ricerca progettato per trovare questi geni sconosciuti.

Un altro vantaggio del test genetico molecolare nei bambini con una diagnosi clinica di LCA, prima o dopo ERG, è prognosi per l’insufficienza renale. La sindrome di Senior-Loken, o nefronoftisi nel contesto della degenerazione retinica, era una scatola nera senza alcun modo di sapere quali pazienti LCA erano a rischio. Ora sappiamo che le mutazioni nei geni NPHP possono causare LCA da sola, LCA con insufficienza renale o insufficienza renale con retinite pigmentosa ad insorgenza tardiva (45,46). L’identificazione precoce di questi pazienti può portarli da chi si occupa di renali prima che si verifichi l’insufficienza renale.

Nella nostra serie, anche quando la risonanza magnetica era il primo test corretto, a volte si è rivelata non essere il primo test più utile. Quattro bambini in due famiglie non imparentate hanno presentato ai loro medici di base un nistagmo, un’andatura atassica, un ritardo nello sviluppo e un linguaggio ritardato. Questi bambini hanno fatto una risonanza magnetica che è stata letta come normale. Diversi anni dopo sono stati inviati per la valutazione delle malattie genetiche degli occhi e l’ERG è stato eseguito per l’indicazione di nistagmo e cecità notturna. Gli elettroretinogrammi erano notevolmente anormali. Questo combinato con altri sintomi e segni ha messo la sindrome di Joubert nella diagnosi differenziale, e il pannello di sequenziamento dell’esoma retinico ha rivelato 2 mutazioni in un gene noto per causare la sindrome di Joubert in ogni famiglia. Dopo che queste diagnosi ERG e di genetica molecolare sono state fatte, abbiamo chiesto di far rileggere le scansioni e un segno di “dente molare” è stato notato in un bambino di ogni famiglia. Questo è un altro esempio del perché i bambini con nistagmo infantile meritano una valutazione oculistica pediatrica completa all’inizio della vita, con un workup completo, anche se sono presenti anche segni neurologici.

Un punto debole del nostro studio è che i pazienti con una causa neurologica per il nistagmo infantile possono essere stati mancati perché questi pazienti sono stati riferiti all’oftalmologia pediatrica o ai servizi di malattie genetiche degli occhi. Ci possono essere altri pazienti che presentano altrove con il nistagmo da solo, hanno una risonanza magnetica con un’anomalia diagnostica trovata per il loro nistagmo e non sono mai riferiti. Questo è possibile e sarebbe interessante vedere uno studio delle diagnosi di nistagmo infantile nei bambini che si presentano ad altri tipi di medici per fare un confronto. Sarebbe necessario, tuttavia, solo per includere i pazienti con un workup completo. Più sono i pazienti senza un workup completo in una serie, maggiore è la percentuale della categoria “motoria” o idiopatica. Per esempio, uno studio di 62 pazienti con nistagmo in una scuola per ciechi in Svezia ha trovato che circa 43 avevano una condizione evidente sottostante, e di 19 con isolato “nistagmo congenito” come loro unica diagnosi; su workup 2 aveva albinismo, 4 apparentemente isolato ipoplasia foveale, 3 acromatopsia, 1 distrofia coni asta, e 1 miopia alta (47). In un articolo di Fu et al. (3), è stata valutata l’acuità visiva in 214 pazienti con sindrome del nistagmo infantile. Si è concluso che l’acuità visiva era correlata con l’eziologia sottostante il nistagmo, che è stata raccolta dalle registrazioni come INS idiopatica in 84, albinismo in 71, ONH in 23, disordine retinico congenito 36 (tra cui acromatopsia / monocromia del cono blu in 13), LCA in 8, asta conica o degenerazione del cono in 9. L’ipoplasia foveale è stata diagnosticata in 6. Così è una serie simile per dimensioni alla nostra, la diagnosi più comune era idiopatica, simile alla nostra classificazione “motoria”. Il nistagmo idiopatico congenito (CIN), equivalente al nostro “nistagmo motorio” e al nistagmo infantile idiopatico, può essere ereditato come un disturbo autosomico dominante, recessivo o legato all’X, ma poiché l’unico gene conosciuto finora è FRMD7, deve ancora essere una diagnosi di esclusione per la maggior parte dei pazienti (48). Senza un workup standard, tuttavia, non si può essere sicuri di quanti dei pazienti in questa categoria hanno un’altra diagnosi più specifica.

Molti pazienti della nostra serie che hanno una diagnosi neurologica sottostante sono stati visti prima da neurologi, sono stati diagnosticati con la risonanza magnetica, e poi sono stati inviati alla valutazione oculistica pediatrica a causa della comprensione che il nistagmo potrebbe influenzare la loro visione, o potrebbe essere un segno di problemi di visione in aggiunta alla causa primaria del nistagmo. Nonostante questo modello di rinvio, solo il 2% dei pazienti in questa serie aveva nistagmo a causa di una causa puramente neurologica.