Discussione
Questo è il più grande studio indipendente per confrontare l’incidenza della tosse con gli ACEI stabiliti e l’ARA losartan. I pazienti erano quelli trattati nella pratica generale “quotidiana”. Si ritiene che i fattori predisponenti per la tosse da ACEI includano età, sesso (femmine), farmaci concomitanti, durata della terapia, stato di fumatore, disfunzioni polmonari e infezioni respiratorie virali. L’insorgenza della tosse da ACEI è riportata nelle prime 8 settimane di trattamento nel 90% dei casi e generalmente scompare entro 1 settimana dalla sospensione. È stato quindi deciso che le segnalazioni di tosse che si verificano dopo 7 giorni (per escludere possibili sintomi di “carry-over” dal passaggio immediato alla terapia con ACEI) ed entro 60 giorni erano più probabili di includere casi dovuti ai farmaci dello studio. Quando l’analisi è stata intrapresa per le prime segnalazioni durante i giorni 8-60, la tosse era significativamente più frequente con tutti e tre gli ACEI rispetto al losartan. Questi dati, insieme ai dati di follow-up per i pazienti che hanno interrotto il losartan a causa della tosse, suggeriscono fortemente che la maggior parte delle segnalazioni di tosse con il losartan erano dovute a un effetto di ‘carry-over’ dalla precedente terapia con ACEI.
Milquattrocentodiciotto (9,8%) della coorte di losartan avevano tosse da ACEI riportata con l’indicazione alla prescrizione. Questo dato sottostima la vera prevalenza perché i medici di base non sono stati specificamente invitati a segnalare l’intolleranza all’ACEI. Solo il 6,6% di questi pazienti ha avuto tosse con il losartan. La stragrande maggioranza dei pazienti (93,4%) con tosse nota agli ACEI non ha quindi sviluppato tosse con il losartan.
Questo studio dimostra un problema che si incontra negli studi di coorte osservazionali sequenziali in cui i farmaci di una classe simile sono prescritti preferenzialmente a pazienti che hanno sperimentato eventi avversi con farmaci precedenti, il cosiddetto ‘channelling’. Spesso può essere difficile quantificare la misura in cui la canalizzazione influenza gli studi, ma in questo studio sappiamo che l’86% dei pazienti che hanno interrotto il losartan a causa della tosse, per i quali erano stati completati i questionari, avevano precedentemente sperimentato la tosse con gli ACEI. La tosse de novo si è verificata con il losartan (13 dei casi di tosse che hanno portato all’interruzione della terapia) ma le segnalazioni sono state poco frequenti. Il 43% dei pazienti che hanno riportato tosse durante il trattamento con losartan hanno interrotto il farmaco per questo motivo. Se la tosse in questi pazienti era dovuta a un effetto “carry-over” dalla precedente terapia con ACEI, i sintomi possono essersi risolti con l’uso continuato di losartan. In tali casi, una nuova somministrazione del farmaco dopo un periodo di washout dovrebbe essere utile.
Il tasso di segnalazione di tosse con enalapril era molto più basso di quello per lisinopril e perindopril, ma non c’è una ragione specifica per cui l’incidenza della tosse dovrebbe aumentare con ogni ACEI successivo. L’ampio riconoscimento della tosse come effetto collaterale degli ACEI alla fine degli anni ’80 può aver influenzato il tasso di segnalazione nei due studi (lisinopril e perindopril) condotti dopo questo periodo. Questo può essere un esempio di bias pubblicitario che influenza il tasso di segnalazione. Ai pazienti può essere prescritto preferibilmente un ACEI più vecchio e poi trasferito ad un agente più recente se sviluppano la tosse. Questo può anche spiegare l’aumento dei tassi di tosse con gli agenti più recenti.
I picchi di tosse si sono verificati a intervalli di due settimane e mensili per tutti e quattro i farmaci, il che riflette le date di inserimento nelle cartelle cliniche da parte dei medici di base (data di revisione del paziente) piuttosto che le date reali di insorgenza dei sintomi. Tale effetto può essere ancora più marcato con i database computerizzati di medicina generale che hanno una “data predefinita” automatica (data di inserimento) per facilitare l’inserimento dei dettagli della consultazione. È probabile che i picchi nella segnalazione dei sintomi influenzino i risultati dell’analisi delle fasi temporali per periodi di osservazione inferiori a 1 mese. Abbiamo confrontato le segnalazioni di tosse tra 8 e 60 giorni con tutti e quattro i farmaci. Qualsiasi bias di segnalazione avrebbe interessato tutti i farmaci in modo simile e non avrebbe dovuto influenzare il confronto.
Questo è un grande studio condotto in modo indipendente che confronta l’incidenza della tosse con tre ACEI affermati e l’ARA losartan, utilizzati nella pratica generale. La maggior parte delle segnalazioni di tosse associata al losartan può essere spiegata come risultato di un effetto ‘carry-over’. Dopo aver minimizzato il “carry-over” escludendo le segnalazioni di tosse nei primi sette giorni di trattamento, l’incidenza della tosse con il losartan è stata significativamente inferiore a quella degli ACEI nei primi 60 giorni di trattamento. La maggior parte dei pazienti che erano intolleranti agli ACEI a causa della tosse non hanno poi riportato tosse con il losartan. L’importanza del ‘carry-over’ e altri fattori di confondimento associati a studi di coorte osservazionali sequenziali sono discussi.