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I. Rigetto cardiaco da trapianto: Quello che ogni medico deve sapere.

Come tutti gli organi solidi trapiantati, l’allotrapianto cardiaco è soggetto al rigetto immuno-mediato poiché il sistema immunitario del ricevente riconosce il cuore del donatore come tessuto estraneo. Ci sono due tipi generici di rigetto: il rigetto cellulare (il tipo più comune) e il rigetto mediato dagli anticorpi.

Il rigetto cellulare si verifica nel 20% – 40% dei pazienti durante i primi sei mesi post-trapianto e sporadicamente in seguito. È il tipo di rigetto tardivo che si vede spesso accompagnare livelli di farmaci immunosoppressori advertently bassi o dopo periodi di non conformità del paziente con i regimi farmacologici, quest’ultima una situazione che può essere vista in associazione con la depressione, spesso in pazienti adolescenti.

È un processo prevalentemente mediato dalle cellule T ed è associato all’infiltrazione di cellule mononucleari e alla necrosi dei miociti cardiaci sulla biopsia endomiocardica, che è il “gold standard” per la diagnosi di rigetto cellulare. Può essere associato a disfunzione ventricolare sinistra sotto forma di rigidità diastolica o di insufficienza sistolica con un calo della frazione di eiezione del LV e conseguente sviluppo di segni e sintomi tipici dell’insufficienza cardiaca.

Il rigetto acuto mediato da anticorpi è stato riconosciuto come entità reale negli ultimi anni. È mediato dallo sviluppo da parte del ricevente di anticorpi, spesso diretti agli antigeni HLA del donatore, e spesso porta alle stesse conseguenze cliniche del rigetto cellulare. È anche associato al successivo sviluppo della vasculopatia del trapianto cardiaco (CAV).

II. Conferma diagnostica: Siete sicuri che il vostro paziente ha un rigetto cardiaco da trapianto?

Non ci sono criteri clinici infallibili per confermare questa diagnosi. Un paziente con un trapianto di cuore che si presenta con segni e sintomi di insufficienza cardiaca deve essere considerato affetto da rigetto acuto fino a prova contraria.

A. Storia Parte I: Riconoscimento del modello:

Nelle prime fasi del rigetto cardiaco, i sintomi possono essere vaghi e aspecifici, e comprendono affaticamento e malessere o nausea. Più tardi, il paziente trapiantato di cuore con rigetto acuto avrà di solito sintomi riferibili e tipici dello sviluppo di insufficienza cardiaca, tra cui dispnea con sforzo, ortopnea, dispnea parossistica notturna ed edema.

I sintomi possono includere in modo prominente il disagio addominale del quadrante superiore destro, questo a causa dello stiramento della capsula epatica conseguente all’elevata pressione venosa centrale. Un paziente dichiarerà spesso di sentirsi simile a come si sentiva prima del trapianto.

Il rigetto è occasionalmente associato ad aritmie atriali e i pazienti devono essere interrogati sulla comparsa di palpitazioni o capogiri e devono essere ricoverati in un letto monitorato se sono ammessi in ospedale. Le aritmie non sono diagnostiche del rigetto, ma dovrebbero aumentare il sospetto che si stia verificando.

I segni fisici sono solitamente quelli compatibili con l’insufficienza cardiaca in qualsiasi paziente (cioè, rantoli polmonari, vene del collo distese, fegato ingrossato/teso, edema periferico). Lo sviluppo di una pressione sanguigna inferiore al normale per il paziente (senza una causa evidente come la disidratazione) è un segno particolarmente infausto. La tachicardia a riposo, di solito tra i 90 e i 110, è normale per il cuore trapiantato, ma gli aumenti marcati rispetto alla linea di base hanno lo stesso significato minaccioso di una pressione sanguigna più bassa.

B. Storia Parte 2: Prevalenza:

Come notato sopra, il rigetto cellulare acuto si verifica nel 20%-40% dei riceventi di trapianto di cuore durante i primi sei mesi post-trapianto. È un po’ più frequente nei riceventi di sesso femminile e rappresenta circa il 12% dei decessi durante il primo anno post-operatorio. Il rigetto cellulare può essere conseguente alla non aderenza ai farmaci, una situazione più diffusa nella popolazione adolescente.

La prevalenza del rigetto acuto mediato da anticorpi è meno chiara, ma è molto più comune nei pazienti che erano “sensibilizzati” agli antigeni HLA prima del trapianto. Tali pazienti includono quelli che erano stati esposti a trasfusioni, spesso nel contesto di un precedente intervento chirurgico al cuore, e anche le femmine pluripare. C’è qualche evidenza che può verificarsi dopo eventi di sensibilizzazione post-trapianto, come trasfusioni o anche vaccinazioni.

C. Anamnesi Parte 3: Diagnosi concorrenti che possono simulare un rigetto cardiaco da trapianto.

Altre cause di insufficienza cardiaca devono essere considerate nel paziente post-trapianto. La presenza di un versamento pericardico, particolarmente comune all’inizio del periodo postoperatorio, può portare al tamponamento pericardico e alla maggior parte dei segni e dei sintomi sopra menzionati.

In seguito al trapianto, lo sviluppo della vasculopatia del trapianto può portare alla disfunzione sistolica o diastolica del ventricolo sinistro (LV) e/o del ventricolo destro (RV). A causa dello stato denervato del cuore, i pazienti trapiantati non sono in grado di provare la sensazione soggettiva di angina pectoris, quindi la mancanza di dolore al petto non esclude questa diagnosi. Occasionalmente, le complicazioni infettive, come il citomegalovirus (CMV) e la sepsi batterica possono portare a infiammazione e disfunzione miocardica, e sono un’altra considerazione diagnostica.

D. Risultati dell’esame fisico.

I risultati dell’esame fisico del rigetto del trapianto cardiaco sono quelli dell’insufficienza cardiaca. La pressione sanguigna può essere più bassa del normale e la frequenza del polso più alta del normale per il paziente. La febbre è insolita. Nei casi gravi, ci possono essere segni di bassa gittata cardiaca come l’ottundimento mentale e le estremità fredde e umide.

E. Quali test diagnostici dovrebbero essere eseguiti?

Diversi studi di laboratorio e uno studio di imaging dovrebbero essere considerati per aiutare a confermare la diagnosi.

Quali studi di laboratorio (se presenti) dovrebbero essere ordinati per aiutare a stabilire la diagnosi? Come devono essere interpretati i risultati?

1a. “Gold Standard”

Il test diagnostico “gold standard” per il rigetto dell’allotrapianto cardiaco è la biopsia endomiocardica. Questa procedura invasiva viene solitamente eseguita in un laboratorio di cateterismo cardiaco esperto e di solito impiega la fluoroscopia e utilizza l’approccio giugulare interno destro con uno strumento specializzato bioptomo per recuperare tre o quattro campioni di miocardio dal setto ventricolare destro.

Questa procedura è abbastanza sicura in mani esperte ed è associata solo a rare complicazioni. Esiste una scala di classificazione patologica standardizzata a livello internazionale per la gravità istologica del rigetto cardiaco acuto.

I campioni devono essere interpretati da un patologo cardiaco esperto che abbia familiarità con l’uso di questa scala di classificazione. Se si sospetta un rigetto mediato da anticorpi, si devono ottenere test immunoistochimici e sierologici per verificare l’esistenza e i titoli di anticorpi specifici del donatore.

1b. Possibili alternative.

Negli ultimi anni è stata sviluppata una possibile alternativa non invasiva alla biopsia endomiocardica con il potenziale per lo screening di pazienti a basso rischio che non presentano rigetto. Si basa su un esame del sangue (chiamato Allomap) che analizza i leucociti del sangue periferico e ha un valore predittivo negativo ragionevole. Tuttavia, non è stato correlato al rigetto mediato da anticorpi ed è costoso come una biopsia. Modalità più recenti e incoraggianti in fase di studio includono test del sangue per il DNA circolante del donatore.

Quali studi di imaging (se presenti) dovrebbero essere ordinati per aiutare a stabilire la diagnosi? Come devono essere interpretati i risultati?

Non ci sono studi radiografici utili per stabilire la diagnosi di rigetto cardiaco. L’ecocardiogramma transtoracico è più utile per escludere il versamento pericardico e per valutare la funzione sistolica, e di solito è il primo test diagnostico eseguito.

L’entità della diminuzione della funzione sistolica è correlata all’urgenza della situazione e cali di >10% nella frazione di eiezione dovrebbero portare all’esecuzione di una biopsia endomiocardica in assenza di altre cause evidenti, come ischemia o sepsi.

Un elettrocardiogramma a 12 derivazioni è anche importante per valutare i cambiamenti suggestivi di diagnosi alternative, come l’ischemia o l’infarto. Il rigetto può essere associato a un calo generalizzato del voltaggio dell’ECG in assenza di un versamento pericardico, ma non ci sono davvero segni patognomici dell’ECG del rigetto altrimenti. Il rigetto è occasionalmente accompagnato da aritmie atriali, soprattutto nel primo periodo postoperatorio, ma non sono indicatori affidabili.

III. Gestione.

Il trattamento del rigetto acuto del trapianto cardiaco comporta genericamente l’aumento dell’immunosoppressione; l’intensità dell’aumento impiegato è scelto in base alla gravità clinica o istologica dell’episodio di rigetto. Sia il rigetto cellulare che quello anticorpo-mediato sono trattati con corticosteroidi ad alte dosi, di solito da 500 a 1.000 mg di metilprednisolone per via endovenosa per 3 giorni. Per episodi lievi, soprattutto in pazienti a lungo termine, la ripresa del prednisone orale a 1 mg/kg/giorno per 3 giorni con un successivo rastrellamento può essere impiegato in modo sicuro.

Il rigetto acuto cellulare o anticorpo-mediato associato a qualsiasi evidenza di compromissione emodinamica di solito richiede un’ulteriore terapia oltre ai corticosteroidi e questa gestione dovrebbe essere impiegata quando possibile dai medici e in un centro esperto nella cura dei trapiantati. L’agente successivo più comunemente usato è la globulina antitimocita di coniglio (rATG), una preparazione di anticorpi policlonali che mira a tutte le cellule T. Viene somministrata come infusione endovenosa di 1,5 mg/kg (fino a 125 mg) al giorno per 3 giorni.

Il rigetto acuto anticorpo-mediato può essere trattato solo con corticosteroidi quando è lieve. L’ATG è solitamente impiegato, come sopra, quando c’è instabilità emodinamica. Successivamente, si raccomanda che il paziente sia sottoposto a plasmaferesi per rimuovere gli anticorpi circolanti che stanno mediando il rigetto.

La plasmaferesi richiede l’inserimento di un catetere venoso centrale e uno scambio di volume di plasma viene eseguito ogni giorno o ogni due giorni per un minimo di cinque trattamenti. I pazienti con instabilità emodinamica, grave disfunzione dell’innesto o alti titoli di anticorpi specifici del donatore possono richiedere un trattamento iniziale più intenso (cioè, plasmaferesi quotidiana) e una durata più lunga della terapia.

Un ciclo di plasmaferesi dovrebbe essere seguito immediatamente da un’infusione di immunoglobulina endovenosa (IVIG) per evitare un rimbalzo dei livelli di anticorpi. Questa viene somministrata come infusione di 2 g/kg (per non superare i 140 g), divisa in 2 giorni consecutivi, con la prima dose iniziata entro 4 ore dall’ultimo trattamento di plasmaferesi. Rituximab (anticorpo monoclonale anti-CD20) viene talvolta somministrato successivamente per prolungare la diminuzione della produzione di anticorpi.

I protocolli variano nei diversi centri di trapianto, ma di solito includono questi componenti

A. Gestione immediata.

La gestione immediata del rigetto acuto dovrebbe comportare la somministrazione di corticosteroidi ad alte dosi, come indicato sopra. Un’attenta valutazione del paziente può rivelare la necessità di una terapia diuretica o anche di un supporto inotropo nei casi gravi. Nella maggior parte dei casi, la necessità di supporto inotropo dovrebbe comportare il ricovero in unità di terapia intensiva (ICU) con monitoraggio emodinamico.

B. Suggerimenti per l’esame fisico per guidare la gestione.

La frequenza cardiaca significativamente superiore e la pressione sanguigna significativamente inferiore alla linea di base abituale dei pazienti sono segni infausti, così come i segni di insufficienza cardiaca e un terzo suono cardiaco in un paziente con un episodio di rigetto. La risoluzione di questi segni segnalerà il successo della terapia. La mancanza di tale miglioramento clinico o il peggioramento di uno qualsiasi di questi risultati suggerisce la mancanza di risposta alla gestione.

C. Esami di laboratorio per monitorare la risposta e gli aggiustamenti nella gestione.

Ci sono pochi, se non nessuno, esami di laboratorio per monitorare il successo della terapia del rigetto a parte una biopsia endomiocardica di follow-up. Una valutazione globale del livello di stabilità clinica del paziente e il miglioramento dello stato emodinamico (se sono stati compromessi) è più importante.

Un ecocardiogramma di follow-up per valutare il recupero della funzione sistolica (se è stata compromessa) è importante; la funzione può essere permanentemente compromessa, ma di solito migliora con una terapia efficace.

La continua evidenza di instabilità emodinamica, specialmente la richiesta di inotropi, è un fenomeno infausto e può richiedere supporto circolatorio meccanico e/o ulteriore terapia empirica di rigetto. La biopsia endomiocardica di follow-up è generalmente raccomandata circa due settimane dopo il corso della terapia di rigetto.

D. Gestione a lungo termine.

La gestione a lungo termine dopo il trattamento di un episodio di rigetto acuto in un ricevente di trapianto di cuore comporta un attento follow-up dei livelli dei farmaci immunosoppressori per garantire che rimangano nei range terapeutici e anche un’attenta sorveglianza delle complicazioni infettive, che possono sopravvenire durante i periodi di immunosoppressione intensificata.

Se la funzione sistolica rimane compromessa, allora la terapia standard per la disfunzione sistolica dovrebbe essere impiegata e le dosi di beta-bloccanti e inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE) iniziate e titolate come tollerato.

E. Insidie ed effetti collaterali comuni della gestione

Gli effetti collaterali non voluti o le sequele più comuni della terapia del rigetto sono lo sviluppo di infezioni opportunistiche e lo sviluppo di tumori maligni. La suscettibilità alle complicazioni infettive è prevista di routine in qualsiasi paziente con immunosoppressione cronica; il livello di suscettibilità è molto aumentato durante i periodi di immunosoppressione intensificata, come avviene con la terapia del rigetto. Riconoscere che questa alta suscettibilità esiste durante la finestra della terapia del rigetto dovrebbe portare ad una bassa soglia per valutare qualsiasi disturbo, come febbre o tosse, che potrebbe significare un’infezione grave.

Tutti i pazienti che richiedono immunosoppressione cronica hanno una prevalenza di tumori maligni superiore alla media, più frequentemente quelli che coinvolgono la pelle e il sistema linfatico. È raro vedere un cancro a seguito di un singolo episodio di rigetto, ma i pazienti abbastanza sfortunati da avere episodi multipli che richiedono un aumento dell’immunosoppressione devono essere monitorati attentamente.

IV. Gestione delle comorbilità

L’uso di corticosteroidi ad alte dosi per la terapia del rigetto in pazienti con intolleranza al glucosio o franco diabete di solito causa un temporaneo deterioramento del controllo del glucosio e le dosi dei farmaci per il diabete spesso devono essere modificate di conseguenza.

La consulenza al paziente è estremamente importante nei casi in cui l’episodio di rigetto è conseguente alla non aderenza del paziente al regime immunosoppressivo. I pazienti devono sapere che possono morire o essere disabili come conseguenza di un episodio di rigetto grave e che l’aderenza regolare ai farmaci è di primaria importanza. Oltre a questo, il riconoscimento da parte del paziente dei segni e dei sintomi dell’insufficienza cardiaca (di solito non è un problema nei pazienti che hanno avuto tutti un’insufficienza cardiaca avanzata prima del trapianto) e delle possibili complicazioni infettive è importante da sottolineare.

A. Profilassi appropriata e altre misure per prevenire la riammissione.

È opportuno seguire molto attentamente i livelli dei farmaci immunosoppressori per un certo periodo di tempo dopo un episodio di rigetto e non lasciare che scendano a livelli anche vicini a quelli subterapeutici.

VI. Quali sono le evidenze per le raccomandazioni specifiche di gestione e trattamento?

“Le linee guida della Società Internazionale dei Trapianti di Cuore e Polmone per la cura dei riceventi di trapianto di cuore. Task force 2: Immunosoppressione e rigetto”. J Heart Lung Transplant. vol. 29. 2010. pp. 914-956.

Pham, MX, Teuteberg, JJ, Kfoury, AG. “Gene-expression profiling per la sorveglianza del rigetto dopo il trapianto cardiaco”. New Engl J Med. vol. 362. 2010. pp. 1890-1900.

DeVlaminck, I, Valantine, HA, Snyder, TM. “Circulating cell-free DNA consente la diagnosi non invasiva di rigetto del trapianto di cuore”. Sci Transl Med. vol. 6. 2014. pp. 241-8.