H&O Qual è la definizione di cancro al colon destro vs sinistro?
AV Nell’analisi dello studio Cancer and Leukemia Group B (CALGB)/SWOG 80405 che abbiamo presentato alla riunione annuale 2016 dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO), abbiamo definito il cancro al colon destro come il cancro del cieco e del colon ascendente fino alla flessura epatica. Il cancro del colon sinistro comprende il cancro della flessura splenica e il cancro nelle regioni distali alla flessura splenica, compreso il retto. Il colon trasverso collega i lati destro e sinistro e in media è sensibilmente più corto dei lati destro e sinistro. Un minor numero di tumori si verifica lì, e per chiarezza, abbiamo omesso i pazienti con cancro del colon trasverso dalla nostra analisi. Infatti, l’aggiunta di questi casi al lato sinistro o al lato destro non ha cambiato i nostri risultati.
H&O Quali sono le caratteristiche distinte dei tumori del lato destro rispetto a quelli del lato sinistro?
AV Se ci pensiamo embriologicamente, il lato destro del colon nasce dal midgut, e il lato sinistro nasce dal hindgut. Il colon trasverso è composto da parti di entrambe le strutture. Si pensa che la maggior parte del colon trasverso provenga dal midgut che dal hindgut, anche se questo è abbastanza variabile.
Solo recentemente, negli ultimi 5-10 anni, abbiamo determinato che le parti del colon derivate dal midgut e dal hindgut sono diverse. Per esempio, abbiamo osservato che i polipi piatti sono più probabili sul lato destro che sul lato sinistro. Questi sono diversi dai polipi da giardino che tipicamente danno origine al cancro.
I tumori del lato destro hanno maggiori probabilità di svilupparsi in pazienti che hanno una predisposizione genetica al cancro colorettale, compresi quelli con la sindrome di Lynch o l’instabilità dei microsatelliti. Inoltre, i tumori con mutazioni BRAF, che sono un segno prognostico povero nel cancro colorettale, sono anche più probabili a verificarsi sul lato destro.
Un’altra differenza tra i tumori sul lato destro e sinistro è che i tumori del colon sul lato destro tendono ad essere diagnosticati molto più tardi rispetto ai tumori del colon sul lato sinistro. Questa osservazione clinica riflette la tendenza dei tumori del colon destro a produrre sintomi solo quando sono relativamente avanzati. Le feci sono liquide sul lato destro del colon, e l’intestino cieco è una struttura grande e ampia, quindi i sintomi intestinali che tipicamente annunciano la presenza di un cancro al colon – come il dolore, i crampi o il blocco – non si verificano fino alla formazione di una massa estesa, a volte per molti anni.
H&O Quali differenze nei profili di espressione genica sono state trovate?
AV Stiamo solo ora iniziando a studiare e ordinare le differenze molecolari tra i tumori nei 2 lati. Diversi gruppi diversi hanno proposto la loro versione dei sottotipi molecolari. Guinney e colleghi hanno pubblicato lo studio principale su questo argomento nel 2015 in Nature Medicine. Guardando vari array di espressione, sono arrivati a 4 sottotipi ben definiti (alcuni gruppi hanno definito 5 sottotipi) che riflettono i modi in cui il cancro colorettale si comporta biologicamente. Questi tipi non sono distribuiti casualmente in tutto il colon; tendono ad essere su un lato o sull’altro. In definitiva, ciò che conta non è il lato del tumore perché il lato è semplicemente un surrogato dei tipi di tumori che tendono a presentarsi su quel lato.
H&O Quali studi hanno esaminato il valore prognostico o predittivo del lato del tumore?
AV Per quanto ne so, il primo studio che ha trovato differenze nel risultato è stato uno studio Eastern Cooperative Oncology Group/CALGB di O’Dwyer e colleghi, apparso nel Journal of Clinical Oncology nel 2001. Un totale di 1120 pazienti con cancro colorettale metastatico sono stati assegnati in modo casuale a 1 di 5 bracci. I ricercatori hanno scoperto che la sopravvivenza era di 15,8 mesi nei pazienti con tumori primari sul lato sinistro e 10,9 mesi in quelli con tumori sul lato destro, una differenza di circa 5 mesi. Era perché il trattamento ha funzionato meglio nei pazienti con tumori sul lato sinistro, o questi pazienti avevano una prognosi migliore? Lo studio non è stato in grado di rispondere a questa domanda.
Nel trial CALGB/SWOG 80405 che abbiamo analizzato, abbiamo dimostrato che il lato del tumore ha un valore prognostico e predittivo nel cancro colorettale metastatico. Uno dei vantaggi di questo studio era che la sopravvivenza globale (OS) e la sopravvivenza libera da progressione (PFS) non differivano a seconda che i pazienti ricevessero bevacizumab (Avastin, Genentech) o cetuximab (Erbitux, Lilly) in aggiunta alla chemioterapia con 5-fluorouracile (5-FU), leucovorina e oxaliplatino (FOLFOX) o con 5-FU, leucovorina e irinotecan (FOLFIRI). Abbiamo trovato che i tumori del lato destro erano clinicamente diversi dai tumori del lato sinistro. Tra i pazienti con malattia KRAS wild-type, OS e PFS erano migliori in quelli con tumori primari del lato sinistro. Inoltre, l’OS e la PFS erano migliori con bevacizumab che con cetuximab nei pazienti con tumori primari del lato destro. Pertanto, bevacizumab può essere un trattamento di prima linea migliore per i pazienti con tumori primari lato destro, indipendentemente dal loro stato KRAS.
Il lato del tumore ha anche fornito valore prognostico in uno studio che Tejpar e colleghi hanno pubblicato in JAMA Oncology nel 2016. Questa analisi retrospettiva dei pazienti con carcinoma colorettale metastatico RAS wild-type da CRYSTAL (Cetuximab Combined With Irinotecan in First-Line Therapy for Metastatic Colorectal Cancer) e FIRE-3 (FOLFIRI Plus Cetuximab Versus FOLFIRI Plus Bevacizumab as First-Line Treatment of KRAS Wild-Type Metastatic Colorectal Cancer) ha trovato che quelli con tumore sinistro avevano una prognosi migliore indipendentemente dal trattamento – la loro OS, PFS e tasso di risposta obiettiva erano tutti migliori. Lo studio ha anche scoperto che i pazienti con tumori del lato sinistro hanno tratto più beneficio dal trattamento di prima linea con FOLFIRI più cetuximab rispetto a FOLFIRI da solo o FOLFIRI più bevacizumab. I pazienti con tumori del lato destro hanno tratto solo un beneficio limitato da questi trattamenti standard.
Questi studi dall’Europa mostrano costantemente che i pazienti fanno molto meglio con cetuximab che con bevacizumab, mentre il nostro lavoro qui negli Stati Uniti non ha dimostrato alcuna superiorità di cetuximab vs bevacizumab. Abbiamo lottato per spiegare questa differenza di risultati.
Una differenza è che circa un terzo della popolazione nel nostro studio – dagli Stati Uniti e dal Canada – aveva il cancro sul lato destro, mentre solo il 22% della popolazione FIRE-3 – dalla Germania e dall’Austria – aveva il cancro sul lato destro. Abbiamo ipotizzato che lo squilibrio relativo di lato possa aver portato a risultati più poveri nello studio americano nei pazienti che ricevevano cetuximab a causa della più alta percentuale di tumori del lato destro in questo gruppo. Pertanto, abbiamo fatto uno studio di modellazione in cui abbiamo ponderato il nostro campione di pazienti per riflettere la stessa distribuzione di sinistra contro destra come nella popolazione FIRE-3. Abbiamo trovato che il lato del tumore spiegava parte della differenza tra i 2 studi, ma non tutta.
Un altro punto importante di questi 2 studi, e altri simili, è che solo il trattamento di prima linea era obbligatorio. Questo significa che gli effetti dei trattamenti successivi sono virtualmente impossibili da eliminare, e che alcune delle differenze possono essere attribuite a fattori come i modelli di cura.
Quello che tutti gli studi hanno dimostrato-CALGB/SWOG 80405, FIRE-3, e CRYSTAL-è che gli anticorpi del recettore del fattore di crescita endoteliale (EGFR) non forniscono, in media, un beneficio significativo ai pazienti con cancro al lato destro, indipendentemente dallo stato RAS. Questo è vero per tutti i pazienti, o potrebbero esserci alcuni pazienti che potrebbero beneficiare di questi agenti? Inoltre, questi dati sull’uso di prima linea di cetuximab sono applicabili all’uso di cetuximab come agente di seconda linea?
Ci sono 2 studi che hanno esaminato come il lato del tumore può influenzare il funzionamento di cetuximab oltre il trattamento di prima linea. Uno studio di Brulé e colleghi ha rianalizzato i dati del National Cancer Institute of Canada (NCIC) Clinical Trials Group CO.17 (A Phase III Randomized Study of Cetuximab and Best Supportive Care Versus Best Supportive Care in Patients With Pretreated Metastatic Epidermal Growth Factor-Positive Colorectal Carcinoma) e ha concluso che la posizione del tumore nel colon è fortemente predittiva del beneficio PFS dalla terapia con cetuximab nel cancro colorettale metastatico refrattario. Tra i pazienti con cancro colorettale KRAS wild-type, cetuximab ha migliorato la PFS solo in quelli con malattia sul lato sinistro. Risultati simili sono stati visti da Moretto e colleghi in uno studio del 2016 in cui gli anticorpi anti-EGFR a singolo agente non hanno beneficiato i pazienti con cancro colorettale metastatico lato destro senza mutazioni in RAS o BRAF.
H&O Questi risultati hanno ulteriori implicazioni?
AV In teoria, potremmo essere in grado di spiegare alcuni risultati di studio che troviamo confusi. Per esempio, il nuovo studio EPOC (Eloxatin Peri-Operative Chemotherapy) di Primrose e colleghi ha mostrato che i pazienti con cancro colorettale KRAS wild-type che avevano metastasi epatiche resecabili hanno fatto peggio se hanno ricevuto un anticorpo EGFR più la chemioterapia rispetto alla sola chemioterapia. Questo è stato un risultato che sembrava illogico ed era incoerente con le aspettative. Se questo studio avesse incluso una grande percentuale di pazienti con cancro colorettale destro, tuttavia – e ho recentemente appreso che non l’ha fatto – questo potrebbe spiegare i risultati. Ovviamente abbiamo abbaiato all’albero sbagliato quando si tratta di RAS. Abbiamo pensato che fosse l’oncogene dominante in generale, ma sul lato destro non lo è. C’è tutta una nuova linea di ricerca che dobbiamo fare ora.
H&O Quale ricerca in corso sta esaminando il sidedness?
AV Il nostro gruppo ha intrapreso un’analisi molecolare dei pazienti con cancro colorettale metastatico per aiutare a spiegare cosa sta succedendo in questi pazienti. Il nostro lavoro è stato rallentato dalla morte inaspettata del nostro amico e collega Daniel Sargent, che è stato il principale biostatistico per tanti grandi studi oncologici, quindi potremmo avere o meno i risultati pronti da presentare al prossimo meeting annuale ASCO.
Disclosures
Il dottor Venook ha ricevuto finanziamenti per la ricerca da Genentech, Roche, Merck Serono, e Bristol-Myers Squibb e ha servito come consulente.
Letture consigliate
Brulé SY, Jonker DJ, Karapetis CS, et al. Posizione del cancro al colon (lato destro contro lato sinistro) come fattore prognostico e un predittore di beneficio da cetuximab in NCIC CO.17. Eur J Cancer. 2015;51(11):1405-1414.
Guinney J, Dienstmann R, Wang X, et al. The consensus molecular subtypes of colorectal cancer. Nat Med. 2015;21(11):1350-1356.
Moretto R, Cremolini C, Rossini D, et al. Localizzazione del tumore primario e beneficio degli anticorpi monoclonali anti-epidermal growth factor receptor nei pazienti con tumore colorettale metastatico RAS e BRAF wild-type. Oncologo. 2016;21(8):988-994.
O’Dwyer PJ, Manola J, Valone FH, et al. Modulazione del fluorouracile nel cancro colorettale: mancanza di miglioramento con acido N-fosfonoacetil-l-aspartico o leucovorina orale o interferone, ma indice terapeutico migliorato con programma di infusione settimanale di 24 ore-un Eastern Cooperative Oncology Group/Cancer and Leukemia Group B Study. J Clin Oncol. 2001;19(9):2413-2421.
Primrose J, Falk S, Finch-Jones M, et al. Chemioterapia sistemica con o senza cetuximab in pazienti con metastasi epatiche colorettali resecabili: il nuovo studio controllato randomizzato EPOC. Lancet Oncol. 2014;15(6):601-611.
Stintzing S, Modest DP, Rossius L, et al; FIRE-3 investigators. FOLFIRI più cetuximab contro FOLFIRI più bevacizumab per il cancro colorettale metastatico (FIRE-3): un’analisi post-hoc della dinamica del tumore nel sottogruppo finale RAS wild-type di questo studio randomizzato in aperto di fase 3. Lancet Oncol. 2016;17(10):1426-1434.
Tejpar S, Stintzing S, Ciardiello F, et al. Rilevanza prognostica e predittiva della localizzazione del tumore primario nei pazienti con cancro colorettale metastatico RAS wild-type: analisi retrospettive degli studi CRYSTAL e FIRE-3 . JAMA Oncol. 2016. doi:10.1001/jamaoncol.2016.3797.
Venook AP, Niedzwiecki D, Innocenti F, et al. Impatto della localizzazione del tumore primario (1º) sulla sopravvivenza globale (OS) e sulla sopravvivenza libera da progressione (PFS) nei pazienti (pts) con cancro colorettale metastatico (mCRC): analisi di CALGB/SWOG 80405 (Alliance) . J Clin Oncol. 2016;34(15)(suppl).