Nel 1900, Paul Ehrlich propose la cosiddetta “teoria della catena laterale” della produzione di anticorpi. Secondo questa teoria, alcune cellule presentano sulla loro superficie diverse “catene laterali” (cioè anticorpi legati alla membrana) in grado di reagire con diversi antigeni. Quando un antigene è presente, si lega a una catena laterale corrispondente. Poi la cellula smette di produrre tutte le altre catene laterali e inizia la sintesi intensiva e la secrezione della catena laterale che lega l’antigene come anticorpo solubile. Anche se distinta dalla selezione clonale, l’idea di Ehrlich era una teoria di selezione molto più accurata delle teorie istruttive che dominarono l’immunologia nei decenni successivi.
Nel 1955, l’immunologo danese Niels Jerne avanzò l’ipotesi che ci sia già una vasta gamma di anticorpi solubili nel siero prima di qualsiasi infezione. L’ingresso di un antigene nell’organismo provoca la selezione di un solo tipo di anticorpo per abbinarlo. Si suppone che questo avvenga perché alcune cellule fagocitano i complessi immunitari e in qualche modo replicano la struttura dell’anticorpo per produrne di più.
Nel 1957, David W. Talmage ipotizzò che gli antigeni si legano agli anticorpi sulla superficie delle cellule che producono anticorpi e “solo quelle cellule sono selezionate per la moltiplicazione il cui prodotto sintetizzato ha affinità per l’antigene”. La differenza chiave rispetto alla teoria di Ehrlich era che si presumeva che ogni cellula sintetizzasse solo un tipo di anticorpo. Dopo il legame dell’antigene la cellula prolifera, formando cloni con anticorpi identici.
La teoria della selezione clonale di BurnetModifica
Più tardi nel 1957, l’immunologo australiano Frank Macfarlane Burnet pubblicò un documento intitolato “Una modifica della teoria di Jerne della produzione di anticorpi utilizzando il concetto di selezione clonale” nel piuttosto oscuro Australian Journal of Science. In esso Burnet ampliò le idee di Talmage e chiamò la teoria risultante “teoria della selezione clonale”. Formalizzò ulteriormente la teoria nel suo libro del 1959 The Clonal Selection Theory of Acquired Immunity. Ha spiegato la memoria immunologica come la clonazione di due tipi di linfociti. Un clone agisce immediatamente per combattere l’infezione, mentre l’altro è più duraturo, rimanendo nel sistema immunitario per molto tempo e causando l’immunità a quell’antigene. Secondo l’ipotesi di Burnet, tra gli anticorpi ci sono molecole che probabilmente possono corrispondere con vari gradi di precisione a tutti, o praticamente tutti, i determinanti antigenici che si presentano in materiale biologico diverso da quelli caratteristici del corpo stesso. Ogni tipo di schema è un prodotto specifico di un clone di linfociti ed è l’essenza dell’ipotesi che ogni cellula abbia automaticamente a disposizione sulla sua superficie siti reattivi rappresentativi equivalenti a quelli della globulina che produce. Quando un antigene entra nel sangue o nei fluidi tissutali si suppone che si attacchi alla superficie di un qualsiasi linfocita portatore di siti reattivi che corrispondono a uno dei suoi determinanti antigenici. Poi la cellula viene attivata e subisce una proliferazione per produrre una varietà di discendenti. In questo modo, si avvia una proliferazione preferenziale di tutti quei cloni i cui siti reattivi corrispondono ai determinanti antigenici sugli antigeni presenti nell’organismo. I discendenti sono capaci di liberare attivamente anticorpi solubili e linfociti, le stesse funzioni delle forme parentali.
Nel 1958, Gustav Nossal e Joshua Lederberg dimostrarono che una cellula B produce sempre un solo anticorpo, che fu la prima prova diretta a sostegno della teoria della selezione clonale.