Sindrome dell’intestino irritabile, o IBS, è un disturbo sfaccettato avvolto da decenni di dibattito medico sulla sua fisiopatologia perplessa e stigmatizzato da credenze infondate che i sintomi sono interamente di origine psicologica. L’IBS è il più comune disturbo gastrointestinale visto dai medici di base e colpisce circa 1 adulto su 5 in Nord America. I pazienti con IBS sono riconosciuti da 3 sottotipi basati sui loro sintomi predominanti.
Sottotipi di IBS
- IBS con predominanza di diarrea (IBS-D)
- IBS con predominanza di costipazione (IBS-C)
- IBS con diarrea/ costipazione mista (IBS-M)
LaIBS interferisce con la vita sociale dei pazienti, la vita familiare, persino la loro istruzione e carriera. È la seconda causa principale di assenteismo dei lavoratori. Dalla metà del 1900, sono stati suggeriti meccanismi concettuali in evoluzione per spiegare il misterioso funzionamento interno della IBS. Le prove crescenti danno sempre più sostegno alla teoria di una disregolazione tra l’asse cervello-intestino così come l’esistenza di un “secondo cervello” nell’intestino.
La funzione intestinale alterata, il dolore addominale e i sintomi di sensibilità indicativi dell’IBS risultano da ciò che sembra essere un disturbo nell’interazione tra l’intestino, il cervello e il sistema nervoso autonomo – che comprende il parasimpatico, simpatico e il sistema nervoso enterico – o ENS – ora riconosciuto come il “cervello sottostante.”
“Lo stato della nostra conoscenza del sistema nervoso enterico è stato, fino a poco tempo fa, positivamente medievale”, ha detto il dottor Michael Gershon, professore e presidente, dipartimento di anatomia e biologia cellulare alla Columbia University, “ma in tempi recenti, significativi progressi nella comprensione di questo cervello nell’intestino hanno portato a un maggiore apprezzamento della sua importanza nella medicina clinica, e non più così come in IBS.”
L’ENS è costituito da una vasta rete di neuroni supportati da glia. La glia enterica è analoga agli astrociti del SNC. I processi gliali enterici circondano grandi fasci di assoni enterici. L’intestino tenue contiene circa 100 milioni di cellule nervose, all’incirca lo stesso numero che si trova nel midollo spinale.
Due plessi neurali comprendono l’ENS: un plesso più grande, mioenterico, posizionato tra gli strati muscolari della muscularis externa, che ospita i neuroni responsabili della motilità. Un plesso sottomucoso, più piccolo, ospita cellule sensoriali che parlano con i neuroni del plesso mienterico e contiene cellule nervose motorie, che stimolano la secrezione luminale.
I segnali dal cervello all’intestino giocano un ruolo critico nel mantenimento della funzione digestiva ottimale, nella regolazione riflessa del tratto GI e nella modulazione degli stati d’animo.
L’ENS può regolare la peristalsi e la secrezione – indipendentemente dal sistema nervoso centrale.
Se si taglia la connessione del sistema nervoso centrale all’intestino, la funzione intestinale persiste. L’ENS si basa su una serie di neuropeptidi e piccole molecole per regolare sia la motilità che la secrezione intestinale. L’evidenza scientifica suggerisce fortemente che la serotonina – o 5HT – è una delle più importanti molecole di segnalazione coinvolte nel riflesso peristaltico – e che alterazioni nella segnalazione della serotonina possono essere responsabili dei sintomi dell’IBS. Il 95% della serotonina che si trova nel corpo risiede nell’intestino.
“Ho proposto per la prima volta che la serotonina fosse un neurotrasmettitore enterico negli anni ’60”, ha spiegato il dottor Gershon, “e all’inizio degli anni ’80, il mio suggerimento è stato confermato, e team di scienziati hanno determinato che la serotonina non è solo un neurotrasmettitore ma anche una molecola di segnalazione che in definitiva innesca i riflessi peristaltici e secretori. Oggi si sa che l’intestino ha almeno sette diversi recettori di serotonina”
Perché l’intestino regoli il proprio comportamento e inneschi i riflessi, deve percepire ciò che succede nel lume dell’intestino. Lo fa utilizzando due rilevatori: i neuroni afferenti primari intrinseci dell’intestino (IPANS) e le cellule dell’enterocromaffina (EC).
“Gli IPAN sono attivati dal contenuto del lume, come la pressione, le sostanze nutritive o l’acidità e sono i rilevatori che mobilitano i neuroni che controllano la miscelazione e la propulsione nell’intestino tenue”, ha detto il dottor Gershon. La grande concentrazione di serotonina nelle cellule CE si trova nei granuli basali di queste cellule perché la serotonina viene secreta nella parete dell’intestino, non nel lume.
Le CE rilasciano la serotonina nello spazio sottostante del tessuto connettivo, che contiene le fibre nervose che esprimono i recettori della serotonina e quindi rispondono alla serotonina.
Questi recettori includono i recettori 5-HT3 noti per inviare segnali che codificano il dolore, la nausea e altre sensazioni nocive al SNC. Questo rilascio di serotonina avviene come risultato della stimolazione delle mucose.
Il rilascio di serotonina e l’attivazione degli interneuroni all’interno dell’ENS innesca una cascata di altri neurotrasmettitori, come l’acetilcolina e la Sostanza P, che eccita i riflessi peristaltici e di segreteria.
“Ora abbiamo dati estesi che confermano che la serotonina stimola il riflesso peristaltico quando viene applicata alla superficie della mucosa e che la serotonina viene rilasciata quando la peristalsi è iniziata. Sappiamo anche che questo riflesso scompare quando le azioni mucosali della serotonina sono bloccate”, ha detto il dottor Gershon.
Più sappiamo sul ruolo della serotonina nel sistema nervoso enterico, più ci avviciniamo alla creazione di agenti terapeutici efficaci che possono manipolare l’azione della serotonina e fornire sollievo ai sintomi.
“Poiché la vera abbondanza di neurotrasmettitori, come la serotonina, nell’intestino è diventata finalmente evidente, è diventato possibile utilizzare le azioni di queste sostanze per svelare i segreti del secondo cervello e utilizzare i dati per portare sollievo a un intestino in difficoltà”, ha spiegato il dottor Gershon.
La serotonina, o 5HT, è un neurotrasmettitore integrale nel sistema nervoso enterico che incide profondamente sulla funzione intestinale. Di particolare interesse sono i recettori della serotonina 5HT3 e 5HT4 – mediatori chiave della motilità, della secrezione e anche della sensazione di dolore. Dopo che la serotonina viene rilasciata dalle cellule enterochromaffini situate nel rivestimento dell’intestino, scorre e si lega ai recettori sulle terminazioni nervose nella parete intestinale. Una chiave per la normale funzione intestinale è quanto tempo la serotonina libera rimane nella parete intestinale una volta rilasciata. Il trasportatore di serotonina o SERT è una proteina trasportatrice estremamente importante che è responsabile del riassorbimento della serotonina dallo spazio sinaptico. Se il re-uptake è bloccato, le cellule non possono inattivare la serotonina.
“I miei colleghi ed io abbiamo recentemente scoperto che i pazienti con IBS hanno una diminuzione significativa del trasportatore di serotonina, o SERT, nelle cellule che rivestono l’intestino”, ha detto il dottor Gershon. “Questo significa che alcuni pazienti con IBS hanno un meccanismo SERT inadeguato che fa sì che la serotonina rimanga in giro più a lungo, innescando fastidiosi cambiamenti intestinali.”
Oltre alle maggiori reazioni intestinali come crampi e diarrea, i recettori del dolore sembrano essere più sensibili, quindi anche la minima distensione intestinale dopo un pasto può causare grande dolore.
“I recettori 5HT3 situati nel sistema nervoso enterico che risiede all’interno della parete intestinale sono coinvolti nelle funzioni motorie e secretorie dell’intestino”, ha detto il dottor Lin Chang, professore associato di medicina presso la Divisione di Malattie Digestive, David Geffen School of Medicine. “I recettori 5HT3 sono presenti anche sui nervi sensoriali estrinseci che sono fondamentali per inviare segnali dall’intestino al cervello. Quindi, se l’intestino è esposto a uno stimolo doloroso come l’eccessivo stiramento o le contrazioni negli individui normali, questi nervi estrinseci vengono stimolati e l’informazione viene inviata a certe aree del cervello che sono coinvolte nella risposta al dolore. In condizioni normali, queste regioni del cervello vengono attivate e portano all’attivazione di altre vie nervose e al rilascio di sostanze chimiche che sopprimono e abbassano il dolore.
“Ma questo processo non sembra verificarsi normalmente nelle persone con IBS. Questo suggerisce che i pazienti con IBS possono non riuscire a utilizzare i meccanismi di down-regolazione del sistema nervoso centrale in risposta al dolore viscerale in arrivo o previsto.”
Negli ultimi anni, la scoperta di nuovi obiettivi terapeutici in grado di regolare i livelli di serotonina e l’attività ha reso la pipeline per IBS molto promettente. Bloccando o stimolando i recettori della serotonina nell’intestino, è possibile trattare l’azione anormale dell’intestino in coloro che soffrono di IBS.
I progressi nella comprensione del ruolo della serotonina nella motilità e nella sensibilità dell’intestino hanno portato allo sviluppo di agonisti 5-HT4 – che hanno un’azione stimolante sulla motilità e sulla secrezione intestinale e di antagonisti 5HT3 – che hanno un’azione inibitoria sulla motilità e sulla secrezione intestinale.
“Gli agonisti selettivi 5-HT4 hanno dimostrato di essere utili per alleviare i sintomi della IBS con costipazione nelle donne. Questi tipi di farmaci stimolano i recettori 5-HT4, promuovendo la peristalsi e la secrezione di cloruro, e quindi migliorando la frequenza delle feci, la consistenza, anche il gonfiore”, ha detto il dottor Chang.
Gli antagonisti 5-HT3, indicati per IBS sono utili per i pazienti il cui reclamo principale è la diarrea. Gli antagonisti 5-HT3, bloccano l’azione della serotonina ai siti recettoriali corrispondenti sparsi nel sistema nervoso enterico e nel sistema nervoso estrinseco.
La ricerca ha dimostrato che gli antagonisti 5-HT3 non solo diminuiscono la frequenza delle feci e aumentano la fermezza delle feci nella IBS-D, ma riducono anche il dolore e il disagio addominale.
“Non solo si sta cambiando la percezione del dolore del paziente”, ha spiegato il dottor Chang, “Si sta anche cambiando l’azione della motilità dell’intestino. Questo può essere in parte dovuto agli effetti centrali di questi agenti nel cervello, ma può anche essere dovuto al blocco dei recettori 5HT3 all’interno del sistema nervoso enterico.”
Si deve sottolineare che questi farmaci selettivi del recettore della serotonina devono essere somministrati con un piano di gestione dell’uso appropriato e accompagnati dall’educazione del paziente.
L’antagonista 5HT3, usato per l’IBS, è progettato specificamente per trattare l’IBS con sintomi di diarrea e non per i pazienti con IBS con stipsi. Pertanto, prescriverlo a un paziente con predominanza di IBS con costipazione non sarebbe vantaggioso e potrebbe anche essere dannoso.
Fornire ai pazienti modi più efficaci per trattare l’IBS e il dolore ad essa associato rimane una priorità. Sulla base di un sondaggio tra i pazienti statunitensi, circa il 39% di coloro che soffrono di IBS valutano il loro dolore come grave e oltre il 50% dei pazienti IBS sono insoddisfatti dei loro farmaci. Ora, con l’avvento di nuove terapie specificamente progettate per interagire o interferire con l’attività della serotonina nell’intestino, come gli antagonisti 5HT3 e gli agonisti 5HT4, la medicina moderna sta facendo passi da gigante per cambiare queste statistiche.