A stadi avanzati, il cancro metastatico infiltra i linfonodi toracici e il rivestimento della cavità toracica, noto come pleura. Quando questo accade, il normale ciclo di secrezione e assorbimento del fluido è interrotto, con conseguente raccolta di fluido e compressione del polmone. Il fluido, che è composto da proteine sierose, cellule tumorali e cellule immunitarie linfoidi e mieloidi, viene definito versamento pleurico maligno (MPE). L’accumulo di fluido provoca sintomi che vanno dalla tosse alla dispnea e all’ipossia che minacciano la vita, ma è la natura aggressiva del tumore a cui il paziente alla fine soccombe. I tumori epiteliali rappresentano circa l’80% dei pazienti che ricevono interventi e l’aspettativa di vita varia da 3 a 12 mesi . Nonostante il fatto che l’incidenza di MPE negli Stati Uniti supera i 150.000 casi all’anno, e nonostante il fatto che una vasta gamma di approcci terapeutici sistemici e localizzati sono stati testati, la migliore pratica attuale è limitata alla palliazione tramite drenaggio. È nostra convinzione che le interazioni che si verificano tra il tumore e le cellule immunitarie nei confini dello spazio pleurico lo rendono un incubatore che promuove una transizione da epiteliale a mesenchimale (EMT) e l’emergere delle cellule neoplastiche più aggressive resistenti ai farmaci. Il presente commento sostiene un approccio immunoterapeutico intrapleurico per i pazienti con MPE. Il nostro crescente apprezzamento dell’ambiente immunitario dello spazio pleurico e della complessa interazione tra cellule tumorali e immunitarie suggerisce un approccio immunoterapeutico più razionale per trattare questa condizione.

Immunoterapia localizzata

Il concetto di attivazione del sistema immunitario nell’ambito della neoplasia toracica risale agli anni ’70, quando i ricercatori hanno notato una migliore sopravvivenza nei pazienti con empiema dopo resezioni per cancro ai polmoni, giustificando le prove, in gran parte infruttuose, di Baccilus Calmette-Guérin (BCG) intrapleurale e altri antigeni batterici. È stata anche testata l’instillazione diretta delle citochine ricombinanti interferone ɣ , interferone α2b e IL-2. L’IL-2 intrapleurica è stata ben tollerata nel cancro al polmone non a piccole cellule (NSCLC). Inoltre, i livelli di IL-2 somministrati intrapleuralmente erano 6000 volte superiori a quelli del plasma, indicando che l’IL-2 somministrata localmente (peso formula = 15,5 kDa) è sequestrata nello spazio pleurico. Questa è un’osservazione molto importante, dal momento che altri biologici di grandi molecole, come gli anticorpi, dovrebbero essere concentrati in modo simile quando somministrati direttamente alla pleura. Anche se l’IL-2 intrapleurale ha eliminato le effusioni in 28 dei 31 pazienti studiati, e risposte parziali sono state viste con altre modalità di citochine, il tempo mediano alla progressione variava da giorni a mesi. Così l’instillazione di alte dosi di citochine associate a Th1 era insufficiente da sola a superare l’ambiente immunosoppressivo dello spazio pleurico.

Uso terapeutico delle cellule T infiltranti la pleura (PIT)

Un recente studio clinico ha descritto l’uso di linfociti infiltranti il tumore (TIL) derivati da MPE e ascite maligna in combinazione con cisplatino . I TIL derivati dall’ascite hanno fornito una sopravvivenza libera da progressione più lunga e una migliore qualità di vita rispetto al solo cisplatino. La combinazione di immunoterapia e chemioterapia è in qualche modo controintuitiva poiché molti agenti citotossici inibiscono la proliferazione cellulare, un aspetto importante dell’immunità adattativa. Tuttavia, è stato dimostrato che le cellule T regolatorie (Treg) sono più suscettibili alla chemioterapia combinata basata sul platino rispetto alle cellule T CD4+ convenzionali, fornendo potenzialmente una liberazione dalla soppressione mediata dalle Treg dell’immunità antitumorale. Le TIL derivate dall’effusione hanno diversi vantaggi importanti rispetto alle TIL derivate da tumori primari o da biopsie di metastasi solide: Il rendimento delle cellule T da MPE o ascite è ordini di grandezza superiore a quello delle biopsie, quindi il numero di passaggi richiesti è inferiore, e il tempo di coltura è più breve; Le cellule T pleuriche da versamento maligno (PIT) rappresentano una sezione trasversale di tutte le TIL, mentre le TIL derivate da tumori solidi mostrano eterogeneità spaziale e possono differire in termini di funzione e specificità a seconda della posizione della biopsia. A causa della loro abbondanza, potrebbe essere possibile innescare le PIT con un’esposizione ex vivo a breve termine a segnali di attivazione, e reintegrarle senza espansione. Le cellule risultanti non sarebbero dipendenti dalle citochine come le TIL convenzionali e non richiederebbero la somministrazione di alte dosi di IL-2 per la loro sopravvivenza.

Inibitori del checkpoint immunitario nel MPE

PD-L1 è espresso nel mesotelioma maligno e in altri tumori maligni ed è quindi potenzialmente bersaglio degli anticorpi anti-PD-L1. Le cellule T del NSCLC MPE mostrano una maggiore espressione di PD-1, TIM-3 e CTLA-4, rispetto ai controlli non maligni, probabilmente a causa degli alti livelli di TGF-β nell’effusione, secreto dai macrofagi M2 associati al tumore PD-L1+.

Per un’efficace terapia immunoterapica localizzata

È sempre più chiaro che sia i tentativi convenzionali che quelli immunoterapici hanno fallito nel MPE perché lo spazio pleurico è un ambiente sequestrato in cui le cellule tumorali e le cellule immunitarie interagiscono a vantaggio del tumore. Nello spazio pleurico si concentrano citochine e chemochine di guarigione e le interazioni giustapposte di tumore, macrofagi e cellule mesoteliali sono favorite dalla loro vicinanza. Il risultato è la perpetuazione di un ambiente di guarigione delle ferite in cui gli effettori delle cellule T sono soppressi o uccisi, e i macrofagi sono incanalati verso un programma M2 che assiste l’angiogenesi e le metastasi, il tutto culminante nella promozione di un fenotipo tumorale EMT aggressivo e invasivo.

Ambiente sequestrato

Lo spazio pleurico rappresenta un ambiente locale sequestrato formato da cellule mesoteliali unite da giunzioni strette. Le proteine biologiche come l’IL-2 rimangono altamente concentrate quando vengono somministrate per via intrapleurica, con concentrazioni locali migliaia di volte superiori a quelle del plasma. Anche il movimento delle proteine dal plasma alla pleura è ostacolato, anche se in misura minore, e il rapporto tra effusione pleurica e plasma delle concentrazioni di proteine è inversamente correlato al loro peso molecolare. Questo è molto importante per la somministrazione sistemica di terapie anticorpali, che prevedibilmente non passerebbero facilmente nello spazio pleurico, nella cavità addominale o negli spazi interstiziali.

Il secretoma pleurico

La componente sierosa senza cellule dell’MPE contiene una serie di citochine e chemochine. La maggior parte delle citochine secrete nel MPE sono Th2-like e includono IL-10, VEGF e TGFβ, promuovendo ulteriormente il milieu di guarigione della ferita a scapito di una risposta antitumorale. È interessante notare che la citochina pleiotropica IL-6 e il suo componente recettore solubile sIL-6Rα sono tra le citochine più abbondanti nel MPE. IL-6 è prodotta dal tumore e anche dalle cellule mesoteliali pleuriche e dalle cellule stromali. IL-6 più IL-10 upregolano l’espressione di PD-L1 nelle cellule tumorali. La trasduzione del segnale di IL-6 è mediata da un complesso recettoriale composto da IL-6Rα (CD126) e IL-6Rβ (CD130). IL-6Rβ è espresso ubiquitariamente, ma l’espressione di IL-6Rα è limitata principalmente ai leucociti e agli epatociti. Nella fisiologia normale, IL-6 media potenti effetti sistemici attraverso la trans-segnalazione, che si verifica quando IL-6 si lega a IL-6Rα solubile e si complessano con IL-6Rβ legato alla membrana. La trans-segnalazione di IL-6 ha dimostrato di promuovere il comportamento aggressivo del tumore e la progressione nell’ascite maligna del cancro ovarico e nei versamenti pleurici del cancro al seno, e promuove l’EMT nel cancro al polmone non a piccole cellule, rendendolo un obiettivo terapeutico attraente. Tocilizumab, un anticorpo monoclonale diretto contro IL-6Rα, è autorizzato per il trattamento dell’artrite reumatoide, ed è stato usato sperimentalmente per trattare la cachessia associata al cancro e la sindrome da rilascio di citochine. La somministrazione intrapleurica può avere effetti profondi sulla polarizzazione dell’ambiente immunitario pleurico con effetti sistemici minimi.

Interazioni juxtacrine

La vicinanza e l’alta concentrazione di cellule T, macrofagi, cellule mesoteliali e tumore nello spazio pleurico favorisce il contatto cellula-cellula e la segnalazione juxtacrina. Gli esempi includono la promozione dell’EMT attraverso il legame di CD90 e EphA4 sul tumore a CD11b e Ephrin sui macrofagi, rispettivamente. Allo stesso modo, PD-L1 e PD-L2 espressi sul tumore e sui macrofagi pleurici si legano a PD-1 sulle cellule T, promuovendo l’anergia, lo sviluppo di cellule T regolatrici indotte (iTregs) e l’apoptosi. Altri ligandi espressi sul tumore pleurico, come CEACAM1 che si lega a TIM-3, possono interagire con i recettori del checkpoint immunitario espressi sulla PIT. I PIT, che sono abitualmente prosciugati dal punto di vista terapeutico, forniscono una finestra unica sulle interazioni che sono più difficili da osservare in altre impostazioni metastatiche.

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