Discussione
Molti agenti antipertensivi sono disponibili sul mercato. Ognuno di questi farmaci, se usato da solo come monoterapia, è efficace solo nel 40%-60% dei pazienti con ipertensione.7 Diversi studi hanno riportato che il trattamento di combinazione con agenti antipertensivi di due classi diverse è utile e promettente nel controllo della pressione sanguigna nei pazienti con ipertensione.89 I calcioantagonisti e gli ACE inibitori in combinazione riducono la pressione sanguigna più di entrambi i farmaci da soli.5 Nel presente studio abbiamo osservato un abbassamento più efficace della pressione sanguigna al valore target con amlodipina e lisinopril in combinazione. Singeret al ha dimostrato un maggiore effetto di abbassamento della pressione sanguigna quando nifedipina e captopril sono stati combinati.5 Tuttavia, hanno trovato l’effetto della combinazione di essere di breve durata. Osservazioni simili sono state fatte anche in un piccolo gruppo di pazienti che assumevano una combinazione di captopril e nifedipina.10
Anche se la combinazione era più efficace della monoterapia nell’abbassare la pressione sanguigna, era necessario un dosaggio frequente per un adeguato controllo della pressione sanguigna.11 Nel presente studio, la combinazione di farmaci a lunga azione delle due classi, cioè amlodipina e lisinopril, ha ridotto la pressione sanguigna più di entrambi i farmaci da soli anche 24 ore dopo la somministrazione. Questo dimostra chiaramente che la combinazione ha un marcato effetto aggiuntivo e di lunga durata sulla pressione sanguigna.
Nel presente studio, alla fine della fase di trattamento con lisinopril, il 72% dei pazienti ha raggiunto una caduta della DBP al valore target e con l’amlodipina potrebbe essere raggiunto nel 71% dei pazienti.
La combinazione dei due farmaci, indipendentemente dal loro ordine, ha ridotto la pressione sanguigna al valore target nel 100% dei pazienti. Forse l’approccio più efficiente e concettualmente attraente nel trattamento dei pazienti in cui la monoterapia con ACE-inibitori o calcio-antagonisti fallisce, è quello di combinare i due agenti, bloccando così i principali meccanismi vasocostrittori.12 L’efficacia di un calcio-antagonista è potenziata dall’uso concomitante di un ACE-inibitore, una metildopa o un β-bloccante.13
Il novanta per cento dei pazienti con ipertensione da lieve a moderata sono controllati dalla combinazione di un ACE inibitore con un bloccante dei canali del calcio, un bloccante dei recettori α-adrenergici o un diuretico.14
L’ipertensione sistolica isolata è un fattore di rischio definito per la morbilità e la mortalità cardiovascolare, indipendentemente dall’aumento diastolico. Queste complicazioni includono la malattia coronarica, l’ictus e l’insufficienza cardiaca.15 L’aumento della SBP porta a un aumento del consumo di ossigeno del miocardio con un aumento maggiore di un evento coronarico acuto, l’abbassamento della SBP, e quindi potrebbe essere vantaggioso soprattutto negli ipertesi con malattia cardiaca ischemica.16 Nel presente studio, l’abbassamento della SBP con una combinazione di amlodipina e lisinopril sarà vantaggioso. In uno studio in doppio cieco controllato con placebo, 2 mg e 4 mg di un nuovo antagonista del calcio, la lacidipina, hanno dimostrato di causare una riduzione significativa della variabilità della SBP e di fornire un adeguato controllo dell’ipertensione arteriosa.17 Il meccanismo dell’effetto additivo di queste due classi di farmaci usati nel presente studio non è chiaro. Le diidropiridine come la nifedipina causano natriuresi acuta e diuresi18 con conseguente perdita duratura di sodio e acqua.19 Questo effetto è probabilmente presente anche con l’amlodipina.20 La perdita di sodio e acqua porta all’attivazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone, dopo il trattamento con calcio antagonisti diidropiridinici, che riflette un aumento delle concentrazioni circolanti di angiotensione II. È probabile che questi effetti compensino in parte l’effetto di abbassamento della pressione sanguigna delle diidropiridine.20 L’aggiunta di un ACE-inibitore blocca l’aumento dell’attività dell’angiotensina II e quindi potenzia l’effetto dei calcioantagonisti sulla pressione sanguigna. Gli ACE inibitori possono anche potenziare l’azione delle diidropiridine tamponando l’aumento della frequenza cardiaca mediato dal barorefilo e secondario alla vasodilatazione dovuta ai calcioantagonisti o inibendo indirettamente il sistema nervoso simpatico.1 La monoterapia con amlodipina e lisinopril ha prodotto un calo simile della pressione sanguigna nel nostro studio, ma un maggiore effetto di riduzione della pressione sanguigna è stato notato con la combinazione dei due farmaci. Morgan e Anderson hanno riportato un maggiore effetto di abbassamento della pressione sanguigna con la combinazione di basse dosi di enalapril e felodipina.6
Le diidropiridine ad azione breve sono note per produrre tachicardia riflessa. Nel presente studio, la monoterapia con amlodipina non ha prodotto alcuna tachicardia, in particolare in posizione eretta. L’ACE inibitore captopril, in combinazione, ha bloccato efficacemente la tachicardia indotta dalla nifedipina.10 Non abbiamo trovato alcun cambiamento significativo nella frequenza cardiaca, suggerendo che non vi è alcuna stimolazione significativa del sistema nervoso simpatico durante la terapia con amlodipina. Cappuccioet al hanno anche riportato risultati simili con 5 mg di amlodipina nel loro studio.20
Un vantaggio della terapia combinata è che c’è un effetto additivo sulla pressione sanguigna così che possono essere date dosi più basse di entrambi i farmaci, mitigando gli effetti collaterali. Abbiamo trovato che l’incidenza sia dell’edema dei piedi che della tosse era minore durante la terapia combinata che con uno dei due farmaci da solo. Recentemente, un prodotto di combinazione contenente amlodipina e benazapril è stato approvato per uso clinico. Questa combinazione è risultata più efficace della monoterapia individuale con effetti collaterali complessivi significativamente inferiori, in particolare cefalea ed edema.21 In uno studio di relazione dose-risposta, l’enalapril e la felodipina sono stati somministrati da soli e in combinazione in 707 pazienti e la combinazione è stata associata a un minore edema periferico rispetto alla sola felodipina.22 Analogamente, l’edema della caviglia associato alla terapia con nifedipina è scomparso in tre pazienti su quattro dopo l’aggiunta di captopril.2324 In un altro studio, l’incidenza di caviglia gonfia era significativamente maggiore con la monoterapia con felodipina rispetto alla combinazione di felodipina ed enalapril.6
La combinazione degli ACE-inibitori con i calcio-antagonisti può fornire altri valori speciali.25 Ci sono prove che la tachicardia riflessa associata al gruppo delle diidropiridine è corretta da un’influenza parasimpatica2627 e quella dell’edema periferico è corretta dall’effetto postcapillare o venodilatante dell’inibitore dell’enzima di conversione aggiunto.24
La grande maggioranza dei preparati attualmente in commercio contiene un diuretico tiazidico o un β-bloccante con un calcio-antagonista. I risultati degli studi con combinazioni più nuove come gli ACE-inibitori e i calcio-antagonisti forniranno un regime che è più efficace con effetti collaterali minimi.