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Farmacologia: Farmacodinamica: Il principio attivo latanoprost, un analogo della prostaglandina F2α, è un agonista selettivo del recettore FP prostanoide che riduce la IOP aumentando il deflusso di umore acqueo, principalmente attraverso la via uveosclerale e anche attraverso la rete trabecolare. La riduzione della pressione intraoculare nell’uomo inizia circa tre o quattro ore dopo la somministrazione e l’effetto massimo viene raggiunto dopo otto-dodici ore. La riduzione della pressione viene mantenuta per almeno 24 ore.
Test clinici hanno dimostrato che latanoprost non ha effetti significativi sulla produzione di umore acqueo. Non è stato riscontrato alcun effetto sulla barriera emato-acquosa.
Latanoprost non ha indotto perdite di fluoresceina nel segmento posteriore di occhi umani pseudofachici durante il trattamento a breve termine.
Latanoprost in dosi cliniche non è risultato avere alcun effetto farmacologico significativo sul sistema cardiovascolare o respiratorio.
Popolazione pediatrica: L’efficacia di latanoprost in pazienti pediatrici di età ≤18 anni è stata dimostrata in uno studio clinico di 12 settimane, in doppio maschera, di latanoprost rispetto a timololo in 107 pazienti con diagnosi di ipertensione oculare e glaucoma pediatrico. I neonati dovevano avere almeno 36 settimane di età gestazionale. I pazienti hanno ricevuto latanoprost 0,005% una volta al giorno o timololo 0,5% (o opzionalmente 0,25% per i soggetti di età inferiore ai 3 anni) due volte al giorno. L’endpoint primario di efficacia era la riduzione media della IOP dal basale alla settimana 12 dello studio. Le riduzioni medie della IOP nei gruppi latanoprost e timololo erano simili. In tutti i gruppi di età studiati (da 0 a <3 anni, da 3 a <12 anni e da 12 a 18 anni) la riduzione media della IOP alla settimana 12 nel gruppo latanoprost era simile a quella del gruppo timololo. Tuttavia, i dati di efficacia nel gruppo di età da 0 a <3 anni erano basati solo su 13 pazienti per il latanoprost e nessuna efficacia rilevante è stata mostrata dai 4 pazienti che rappresentano il gruppo di età da 0 a <1 anno nello studio clinico pediatrico. Non sono disponibili dati per i neonati pretermine (meno di 36 settimane di età gestazionale).
Le riduzioni dell’IOP tra i soggetti del sottogruppo glaucoma primario congenito/infantile (PCG) erano simili tra il gruppo latanoprost e il gruppo timololo. Il sottogruppo non-PCG (per esempio glaucoma giovanile ad angolo aperto, glaucoma afachico) ha mostrato risultati simili al sottogruppo PCG.
L’effetto sulla IOP è stato visto dopo la prima settimana di trattamento ed è stato mantenuto per tutto il periodo di 12 settimane di studio, come negli adulti (vedi Tabella 1).
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Farmacocinetica: Assorbimento: Latanoprost viene assorbito attraverso la cornea dove il prodromo estere isopropilico viene idrolizzato nella forma acida per diventare biologicamente attivo. Gli studi sull’uomo indicano che la concentrazione di picco nell’umor acqueo viene raggiunta circa due ore dopo la somministrazione topica.
Distribuzione: Il volume di distribuzione nell’uomo è di 0,16 ± 0,02 L/kg. L’acido di latanoprost può essere misurato nell’umore acqueo durante le prime quattro ore, e nel plasma solo durante la prima ora dopo la somministrazione locale.
Metabolismo: Latanoprost, un profarmaco estere isopropilico, è idrolizzato dalle esterasi nella cornea all’acido biologicamente attivo. L’acido attivo di latanoprost che raggiunge la circolazione sistemica è principalmente metabolizzato dal fegato ai metaboliti 1,2-dinor e 1,2,3,4-tetranor attraverso la β-ossidazione degli acidi grassi.
Escrezione: L’eliminazione dell’acido di latanoprost dal plasma umano è rapida (t½ =17 min) dopo la somministrazione sia endovenosa che topica. La clearance sistemica è di circa 7 mL/min/kg. In seguito alla β-ossidazione epatica, i metaboliti vengono eliminati principalmente attraverso i reni. Circa l’88% e il 98% della dose somministrata viene recuperata nelle urine dopo la somministrazione topica ed endovenosa, rispettivamente.
Popolazione pediatrica: Uno studio farmacocinetico in aperto sulle concentrazioni plasmatiche di acido latanoprost è stato intrapreso in 22 adulti e 25 pazienti pediatrici (dalla nascita a <18 anni di età) con ipertensione oculare e glaucoma. Tutti i gruppi di età sono stati trattati con latanoprost 0,005%, una goccia al giorno in ciascun occhio per un minimo di 2 settimane. L’esposizione sistemica dell’acido latanoprost era approssimativamente 2 volte superiore nei bambini da 3 a <12 anni e 6 volte superiore nei bambini <3 anni rispetto agli adulti, ma è stato mantenuto un ampio margine di sicurezza per gli effetti avversi sistemici (vedi Sovradosaggio). Il tempo mediano per raggiungere il picco di concentrazione plasmatica è stato di 5 minuti dopo la somministrazione in tutti i gruppi di età. L’emivita mediana di eliminazione plasmatica è stata breve (<20 minuti), simile per i pazienti pediatrici e adulti, e non ha comportato alcun accumulo di acido latanoprost nella circolazione sistemica in condizioni di stato stazionario.
Tossicologia: Dati preclinici di sicurezza: Effetti sistemici/oculari: La tossicità oculare e sistemica di latanoprost è stata studiata in diverse specie animali. Generalmente, latanoprost è ben tollerato con un margine di sicurezza tra la dose clinica oculare e la tossicità sistemica di almeno 1000 volte. Dosi elevate di latanoprost, circa 100 volte la dose clinica/kg di peso corporeo, somministrate per via endovenosa a scimmie non anestetizzate hanno dimostrato di aumentare il tasso di respirazione probabilmente riflettendo una broncocostrizione di breve durata. Nelle scimmie, latanoprost è stato infuso per via endovenosa in dosi fino a 500 mcg/kg senza grandi effetti sul sistema cardiovascolare. Negli studi sugli animali, latanoprost non è stato trovato per avere proprietà sensibilizzanti.
Nell’occhio, nessun effetto tossico è stato rilevato con dosi fino a 100 microgrammi/occhio/giorno in conigli o scimmie (dose clinica è circa 1,5 microgrammi/occhio/giorno). Latanoprost non ha effetti o effetti trascurabili sulla circolazione sanguigna intraoculare quando usato alla dose clinica e studiato nelle scimmie.
Negli studi di tossicità oculare cronica, la somministrazione di latanoprost 6 microgrammi/occhio/giorno ha anche dimostrato di indurre un aumento della fessura palpebrale. Questo effetto è reversibile e si verifica a dosi superiori al livello di dose clinica. L’effetto non è stato visto negli esseri umani.
Carcinogenesi: Studi di carcinogenicità su topi e ratti sono risultati negativi.
Mutagenesi: Latanoprost è risultato negativo nei test di mutazione inversa nei batteri, di mutazione genica nel linfoma del topo e nel test del micronucleo del topo. Aberrazioni cromosomiche sono state osservate in vitro con linfociti umani. Effetti simili sono stati osservati con la prostaglandina F2α, una prostaglandina naturale, e indica che questo è un effetto di classe.
Studi di mutagenicità aggiuntivi sulla sintesi non programmata del DNA in vitro/in vivo nei ratti sono stati negativi e indicano che latanoprost non ha potenza mutagena.
Peggioramento della fertilità: Negli studi sugli animali non è stato riscontrato alcun effetto di Latanoprost sulla fertilità maschile o femminile. Nello studio di embriotossicità nei ratti, non è stata osservata embriotossicità a dosi intravenose (5, 50 e 250 microgrammi/kg/giorno) di latanoprost. Tuttavia, latanoprost ha indotto effetti embrioletali nei conigli a dosi di 5 microgrammi/kg/giorno e oltre. Latanoprost ha dimostrato di causare tossicità embriofetale nei conigli caratterizzata da un aumento dell’incidenza del riassorbimento tardivo e dell’aborto e da una riduzione del peso fetale quando somministrato in dosi endovenose circa 100 volte la dose umana.
Teratogenesi: Non è stato rilevato alcun potenziale teratogeno.