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La fibrosi cistica (CF) è stata a lungo considerata una malattia dell’infanzia. Tuttavia, grazie a nuove terapie innovative, i pazienti vivono più a lungo e in modo più sano, e la fibrosi cistica viene lentamente riconosciuta come una malattia anche degli adulti. Nonostante i progressi nel trattamento, l’aspettativa di vita mediana per un paziente con FC è ancora nella quarta decade di vita (1). Le stime di sopravvivenza nella FC, tuttavia, sono piene di variabilità. Un gruppo unico di pazienti che spesso non rientra nei nostri modelli tipici di previsione del decorso della malattia FC sono quelli che ricevono una diagnosi in età adulta. L’identificazione del gene della FC, il regolatore di conduttanza transmembrana della fibrosi cistica (CFTR), ha permesso di diagnosticare un fenotipo più lieve di pazienti che prima non erano stati riconosciuti. Con i progressi nell’individuazione dei geni, le diagnosi di FC negli adulti sono in aumento (2). Non sorprende che i pazienti con FC diagnosticata negli adulti affrontino una serie di emozioni al momento della diagnosi: alcuni sono sollevati di avere risposte ai loro sintomi, altri sono terrorizzati quando leggono le statistiche sulla mortalità. Sfortunatamente, ci sono pochi dati che valutano le caratteristiche cliniche e il decorso della malattia dei pazienti con una diagnosi tardiva di FC per aiutare i medici ad affrontare le domande e le preoccupazioni di questi pazienti.

Nel numero di questo mese di AnnalsATS, Desai e colleghi (pp. 1177-1185) forniscono un’analisi approfondita dei tempi di sopravvivenza dalla diagnosi e delle caratteristiche fenotipiche e genotipiche dei pazienti che hanno ricevuto una diagnosi di FC da adulti (≥18 anni di età) (3). Utilizzando il registro canadese della FC, hanno riportato tassi di sopravvivenza senza trapianto di polmone a 10 anni dell’87,7% e a 15 anni dell’86,1%. Hanno anche dimostrato che con ogni aumento di 5 anni dell’età alla diagnosi, il rischio di morte o di trapianto era più alto del 24%. Dal punto di vista fenotipico, gli autori hanno scoperto che i pazienti che hanno ricevuto una diagnosi da adulti tendevano ad avere una malattia più lieve rispetto alla popolazione generale di FC, con un volume espiratorio forzato mediano in 1 secondo dell’81%, una minore prevalenza di insufficienza pancreatica (15%), meno diabete legato alla FC (3%), e una minore positività alle colture con Pseudomonas aeruginosa (30,4%). Inoltre, gli autori mostrano che le mutazioni CFTR in questo gruppo differiscono in prevalenza da quelle descritte per la popolazione CF nel suo complesso, con solo il 4,7% dei pazienti che sono omozigoti F508del e il 38,1% che sono eterozigoti F508 contro >45% F508del omozigoti e >40% F508del eterozigoti (1). I pazienti senza mutazioni identificabili che causano la FC rappresentavano l’11,1% della coorte. I ricercatori hanno tentato di tenere conto della possibilità che alcuni pazienti classificati come affetti da FC potessero in realtà avere un disturbo legato a CFTR, conducendo un’analisi di sensibilità dei pazienti asintomatici con test del sudore ≤60 mmol/L rispetto a quelli con una diagnosi confermata. Hanno trovato i gruppi abbastanza simili al di fuori delle mutazioni CFTR, e hanno osservato una minore prevalenza di insufficienza pancreatica nel gruppo non confermato.

Desai e colleghi sono da lodare per aver portato alla luce questo importante argomento riguardante un gruppo poco studiato di pazienti con FC, in modo che la comunità possa avere conversazioni più approfondite con gli adulti che hanno ricevuto una diagnosi di FC riguardo alle loro aspettative e prognosi. Il lavoro precedente nell’area della FC diagnosticata agli adulti è stato condotto utilizzando il Registro dei Pazienti della Fondazione FC degli Stati Uniti (CFFPR), e ha mostrato che circa il 7-9% delle nuove diagnosi di FC nel periodo 1995-2005 sono state fatte negli adulti (4). Le principali presentazioni in questi adulti erano i tipici sintomi respiratori, con sintomi gastrointestinali meno frequenti rispetto a quelli osservati nei pazienti pediatrici; tuttavia, sintomi come la pancreatite e l’infertilità maschile non potevano essere facilmente rilevati. Questo studio ha anche mostrato che i pazienti che hanno ricevuto una diagnosi di FC da adulti avevano meno probabilità di avere insufficienza pancreatica e più probabilità di avere test del sudore normali e mutazioni CFTR potenzialmente più lievi (4). Contrariamente a studi precedenti in cui le femmine costituivano la maggioranza dei pazienti diagnosticati in età adulta (5), Desai e colleghi hanno trovato un’uguale prevalenza di maschi e femmine tra i soggetti che hanno ricevuto una diagnosi di FC in età adulta.

Se i tassi di mortalità riportati nello studio di Desai e colleghi siano applicabili alla popolazione statunitense è difficile da determinare, dato che è noto che esistono differenze di sopravvivenza tra i pazienti con FC in Canada e negli Stati Uniti (6). Infatti, in una recente analisi che ha utilizzato il CFFPR, i ricercatori hanno riportato tassi di sopravvivenza a 10 e 15 anni del 76% e del 65%, rispettivamente, nei pazienti con diagnosi adulta, rispetto ai tassi dell’88% e dell’86% riportati in questo studio (7). Tuttavia, il periodo di follow-up utilizzando i dati del CFFPR era fino al 2003, mentre l’analisi del Registro canadese della FC in questo studio ha seguito i pazienti fino al 2014. Altri studi sono stati prevalentemente valutazioni monocentriche (8, 9). In uno di questi studi, Rodman e colleghi si sono concentrati sulla valutazione dei pazienti che vivevano oltre i 40 anni di età, e hanno dicotomizzato quelli che hanno ricevuto una diagnosi precocemente o tardivamente (9). Questi ricercatori hanno trovato caratteristiche genotipiche e fenotipiche nei pazienti con diagnosi tardiva simili a quelle riportate da Desai e colleghi, con meno manifestazioni gastrointestinali, una microbiologia più benigna e meno complicazioni legate alla FC come il diabete.

Lo studio di Desai e colleghi non è stato progettato per affrontare alcuni argomenti importanti, come il motivo per cui alcuni pazienti ricevono una diagnosi tardiva e come questa informazione può essere meglio comunicata al paziente. La maggior parte dei pazienti che ricevono una diagnosi di FC hanno meno di 2 anni (1). Tuttavia, grazie al miglioramento dei test genetici, la FC viene diagnosticata in un numero crescente di pazienti più anziani (2). La maggior parte dei pazienti di questa coorte è nata in un’epoca precedente allo screening neonatale, che è stato implementato in Canada nel 2007-2017. Altri pazienti avevano caratteristiche atipiche, tra cui la mancanza di insufficienza pancreatica, che potrebbero averli fatti sfuggire allo screening neonatale indipendentemente dai tempi di implementazione, e altri probabilmente sono passati da un medico all’altro alla ricerca di una diagnosi senza che la differenziale della FC fosse in primo piano. Ci si chiede se la diagnosi sia stata mancata a causa della percezione persistente che la FC sia una malattia pediatrica, o perché i sintomi non si sono manifestati fino a tarda età ed erano così atipici o “lievi” che la FC non era nella differenziale iniziale. È necessaria un’ulteriore formazione per rendere i medici consapevoli delle presentazioni atipiche della FC, oppure i test diagnostici, compresi i test del sudore e quelli genetici, non sono fattibili per la pratica generale? Il fatto che quasi il 5% dei pazienti avesse mutazioni omozigoti F508del dimostra l’eterogeneità fenotipica della FC e sostiene l’idea che potremmo aver bisogno di un livello di sospetto maggiore per diagnosticare la FC in questi pazienti. È necessario un ulteriore lavoro per valutare i fattori che precedono la diagnosi di FC in questi pazienti con diagnosi adulta, per capire meglio come possiamo ottenere una diagnosi più precoce, in particolare negli individui che hanno test del sudore normali e non presentano insufficienza pancreatica o altre caratteristiche che potrebbero non essere rilevate dai programmi di screening neonatale. Infine, ulteriori studi di scienze comportamentali devono essere condotti per determinare come comunicare al meglio questo tipo di diagnosi a un paziente adulto che può aver avuto sintomi per anni che sono stati erroneamente classificati (10). Anche se lo screening neonatale probabilmente catturerà alcuni pazienti in più in futuro, è probabile che continueremo a perdere pazienti senza sufficienza pancreatica e con mutazioni CFTR non comuni, e dobbiamo assicurarci che le cliniche per adulti siano attrezzate per aiutare a servire adeguatamente questo gruppo unico di pazienti.