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Cystic fibrosis（CF）は、長い間、子供の病気と考えられてきた。 しかし、革新的な新しい治療法により、患者はより長く健康的な生活を送ることができるようになり、CFは徐々に成人の病気としても広く認識されるようになってきています。 治療法の進歩にもかかわらず、CF患者の平均余命は、まだ、生後4年目である(1)。 しかし、CFの生存率の推定値にはばらつきがある。 CFの疾患経過に関する典型的な予測モデルに当てはまらないことが多いユニークな患者群は、成人期に診断を受けた患者である。 CF 遺伝子である嚢胞性線維症膜貫通コンダクタンス制御因子（CFTR）の同定により、これまで認識されていなかったかもしれない、より軽度の表現型の患者を診断することが可能になりました。 遺伝子検出の進歩により、成人のCFの診断が増加傾向にあります(2)。 当然のことながら、成人CF患者は、診断時に様々な感情に直面する。ある者は、自分の症状に対する答えを得て安心し、ある者は、死亡率に関する統計を読んで恐怖を感じている。 今月号のAnnalsATS誌(1177-1185頁)では、Desaiらが、診断からの生存期間、成人(18歳以上)でCFの診断を受けた患者の表現型と遺伝子型の特徴について、洞察に満ちた分析を行っている(3)。 カナダCFレジストリを用いて、10年肺移植なし生存率は87.7％、15年生存率は86.1％と報告された。 また、診断時年齢が5歳上がるごとに、死亡または移植のリスクが24%高くなることも示された。 表現型的には、成人になってから診断を受けた患者は、一般の CF 患者よりも疾患が軽い傾向があり、強制呼気 1 秒量中央値は 81%、膵臓機能不全の有病率は 15%、CF に関連する糖尿病は 3%、緑膿菌の培養陽性率は 30.4% と低いことが明らかにされました。 さらに、このグループのCFTR変異は、CF集団全体について記述されているものとは有病率が異なり、F508delホモ接合体がわずか4.7%、F508ヘテロ接合体が38.1%であるのに対し、>45% F508del homozygousと>40% F508del heterozygousがあることが示されています（1). CFの原因となる変異が確認されなかった患者は、コホートの11.1%であった。 研究者達は、汗の検査値が60mmol/L以下の無症状患者と診断が確定した患者との感度分析を行い、CFと分類された患者の中に、実際にはCFTR関連障害であった可能性を考慮することを試みた。 また、未確定群では膵臓機能不全の有病率が低いことが確認されました。

Desai たちは、研究が不十分なCF患者群に関するこの重要なテーマを明らかにし、コミュニティが、CFと診断された成人の期待や予後に関してより洞察に満ちた会話ができるようになったことを評価します。 成人診断 CF に関するこれまでの研究は、米国 CF 財団患者登録（CFFPR） を用いて行われ、1995 年から 2005 年の新規 CF 診断の約 7-9% が成人であったことが示されている（4）。 これらの成人の主な症状は、典型的な呼吸器関連の症状であり、小児患者に見られるような消化器症状の頻度は低く、膵炎や男性不妊などの症状は容易に把握することができなかった。 また、この研究では、成人してからCFの診断を受けた患者は、膵臓機能不全の可能性が低く、汗の検査が正常で、CFTR変異が軽度の可能性が高いことが示された(4)。 Desai 氏らは、成人してから CF と診断された患者のうち、女性が多数を占めていた過去の研究(5)とは対照的に、成人してから CF と診断された被験者では、男女比が等しいことを明らかにした(4349>

カナダと米国の CF 患者には、生存率の差が存在することが知られており、 Desai 氏らの研究結果が米国の集団に適用できるかどうかは、判断が困難である (6)． 実際、CFFPR を用いた最近の解析では、成人診断患者の 10 年、15 年生存率は、それぞれ 76%、65%であり、本研究で報告された 88%、86%とは対照的である(7)。 しかし、CFFPRのデータを用いた追跡期間は2003年までであったのに対し、本研究のカナダCFレジストリの解析では2014年まで患者を追跡しています。 他の研究は、主に単施設での評価である(8, 9)。 このうち、Rodmanらは、40歳を超えて生存している患者の評価に焦点を当て、診断を受けた時期が早い患者と遅い患者で二分している(9)。 この研究者らは、晩期診断患者の遺伝子型および表現型に、Desaiらの報告と同様の特徴を見出し、消化管症状が少なく、微生物学的に良性であり、糖尿病などのCF関連合併症が少ないことを明らかにした。 CFの診断を受ける患者の大半は、2歳未満である(1)。 しかし、遺伝子検査の向上により、高齢の患者さんでもCFと診断されるケースが増えてきています(2)。 このコホートの患者の大半は、2007年から2017年にかけてカナダで実施された新生児スクリーニングに先行する時代に生まれました。 その他の患者は、膵臓機能不全がないなど非典型的な特徴を有していたため、実施時期にかかわらず新生児スクリーニングで見逃された可能性があり、また、CFの鑑別を前面に出さず診断を求める臨床医から臨床医へと渡った可能性が高い。 CF は小児科の病気であるという認識があるため、診断が見落とされたのか、それとも、症状が後年まで現れず、非典型的または「軽度」であるため、最初の鑑別に CF が含まれないのか、疑問が生じます。 臨床医が CF の非典型的な症状を認識するためのさらなる教育が必要なのか、それとも汗の検査や遺伝子検査などの診断検査が一般診療所では実施不可能なのでしょうか？ 5%近くの患者が F508del ホモ接合体変異を有していたことは、CF の表現型の異質性を示しており、これらの患者の CF 診断には、より高い疑いレベルが必要かもしれないという考えを裏付けています。 特に、汗の検査が正常で、膵臓機能不全 や新生児スクリーニングプログラムでは検出でき ないような他の特徴を持たない患者において、 早期発見を可能にする方法をよりよく理解するた めに、これらの成人診断患者において CF の診断に先立つ因子を評価する作業をさらに行う必要があ る。 最後に、何年も症状がありながら診断が誤っていた成人患者に対して、この種の診断をどのように伝えるのが最善であるか、行動科学的な研究をさらに行う必要がある(10)。 新生児スクリーニングにより、将来的に は、さらに多くの患者が発見されるであろうが、 膵臓充満がなく、珍しい CFTR 変異を持つ患者を見逃 す可能性はあり、成人クリニックが、このユニーク な患者群に適切に対応できるような設備を確 保しなければならないであろう。