Nel 1938, la Douglas Aircraft Co. decise di produrre un trasporto quadrimotore grande circa il doppio del DC-3. Sviluppò il singolo DC-4E per trasportare 42 passeggeri di giorno o 30 di notte. Il DC-4E aveva sistemazioni complete per dormire, compresa una camera da letto privata.
Si dimostrò troppo costoso da mantenere, così le compagnie aeree concordarono di sospendere lo sviluppo in favore del meno complesso DC-4, che non fu messo in servizio commerciale fino al 1946. Il suo derivato militare fu il trasporto C-54 “Skymaster”, ordinato dalle forze aeree dell’esercito degli Stati Uniti nel 1942.
Douglas costruì 1.241 DC-4 e le sue controparti militari, compreso l’R5D per la Marina. Durante la guerra, i C-54 volavano per un milione di miglia al mese sull’aspro Nord Atlantico – più di 20 viaggi di andata e ritorno al giorno. Uno speciale VC-54C, soprannominato “Sacred Cow” dalla stampa della Casa Bianca, divenne il primo aereo presidenziale, ordinato per Franklin D. Roosevelt.
Dopo la seconda guerra mondiale, le compagnie aeree commerciali misero in servizio più di 300 trasporti civili DC-4, questi DC-4, insieme ai C-54 convertiti per uso civile, trasportarono più passeggeri di qualsiasi altro trasporto a quattro motori. Alcuni volavano ancora nel 2014.