27.1 Introduzione-Capsule come forma di dosaggio
Le capsule sono una forma di dosaggio unica con una lunga storia di utilizzo in farmacia. Il brevetto originale fu rilasciato nel 1834 a un farmacista parigino, Joseph Gérard Dublanc, e a uno studente di farmacia, François Achille Barnabé Mothès, per l’invenzione e la fabbricazione di capsule di gelatina.1 L’idea di base di una capsula è quella di racchiudere il farmaco o l’ingrediente farmaceutico attivo (API) in un involucro inodore, insapore, elegante, facile da ingoiare e da riempire. Oggi ci sono due tipi principali di capsule: la capsula di gelatina dura e la capsula di gelatina morbida, spesso chiamata softshells. Questo capitolo si concentrerà sulle capsule di gelatina dura. La capsula di gelatina dura può essere usata per riempimenti secchi come polvere, liquidi e semisolidi, mentre il softshell è usato esclusivamente per liquidi e semisolidi. L’involucro della capsula è tipicamente fatto di gelatina, ma negli ultimi anni sono state introdotte sul mercato diverse alternative di gelatina. La stragrande maggioranza delle applicazioni delle capsule sono per la consegna orale di un API; tuttavia, ci sono applicazioni speciali come le capsule che possono essere caricate in inalatori a polvere secca, aggiungere reagenti come parte di un kit diagnostico e, occasionalmente, come base per supposte con glicerina.2 La maggior parte delle capsule sono riempite con una polvere secca; tuttavia, semisolidi, liquidi non acquosi e altre forme di dosaggio come perle, mini compresse e persino mini capsule possono essere riempite in un guscio di capsula. Queste applicazioni saranno discusse. In termini di produzione, le capsule sono una delle forme più flessibili. Possono essere fatte una alla volta in una farmacia di composizione, in produzione su piccola scala per studi clinici, e fino alla produzione commerciale con macchine che possono fare centinaia di migliaia di capsule all’ora. Data l’importanza che le capsule hanno nell’industria farmaceutica, l’obiettivo di questo capitolo è di dare un’ampia panoramica delle capsule, della gelatina, della fabbricazione delle capsule, del loro riempimento e della loro formulazione.
Dalla prospettiva del paziente, le capsule hanno molti vantaggi, che le rendono tra le forme di dosaggio più popolari sul mercato. In generale, la maggior parte dei pazienti considera l’involucro delle capsule liscio, scivoloso e più facile da inghiottire rispetto alle compresse.3 Inoltre, le capsule eliminano ogni contatto tra il farmaco e la bocca, il che le rende insapori e inodori, poiché la maggior parte dei farmaci ha un sapore amaro con un retrogusto sgradevole. Questo migliora notevolmente la compliance del paziente e di conseguenza i risultati terapeutici. Inoltre, le capsule possono essere fatte con una pellicola trasparente e lucida che può essere colorata e stampata in modo attraente, e possono avere un aspetto elegante, il che migliora anche l’accettazione da parte del paziente. Per i pazienti che hanno problemi di deglutizione, la capsula può essere aperta e il contenuto cosparso su un cibo come la salsa di mele, il che è vantaggioso per i pazienti pediatrici e geriatrici.
Dal punto di vista della somministrazione dei farmaci, le capsule hanno molti vantaggi. Per le forme di dosaggio a rilascio immediato (IR), un passo fondamentale è la rottura del guscio della capsula, che è analogo alla disintegrazione in una compressa. Per le capsule, questo avviene facilmente; vedi la discussione sulla reticolazione della gelatina nella sezione 27.2.2. Pertanto, le capsule sono ideali per la somministrazione di IR. Inoltre, le capsule possono essere utilizzate anche per altri tipi di profili di rilascio. Oltre ai riempimenti in polvere secca, le perle multiparticellari possono essere riempite nelle capsule, come mostrato nella Fig. 27.1. Per esempio, la morfina solfato ha una breve emivita, e con un sistema di rilascio IR, richiede un dosaggio ogni 8 ore, ma con un dosaggio a rilascio controllato come Avinza o Kadian, può essere dosata una volta al giorno, come si vede in Fig. 27.2, il che è un grande vantaggio in termini di conformità. Per i pazienti in un ambiente istituzionale, ha una maggiore comodità per il personale infermieristico. Inoltre, con le microsfere multiparticellari, si può avere una miscela di microsfere con diversi tassi di rilascio. Se si osserva la fase iniziale del profilo farmacocinetico della concentrazione plasmatica rispetto al tempo nella Fig. 27.2, si può notare che l’inizio è lo stesso della soluzione orale. Questo perché le perle rivestite sono mescolate con quelle non rivestite per una rapida insorgenza del sollievo dal dolore. Oltre a mettere microsfere multiparticellari in una capsula, con le moderne attrezzature di riempimento, è possibile riempire le capsule con altre forme di dosaggio come mini compresse e tutte le possibili combinazioni di microsfere, compresse, capsule, polveri e persino liquidi, come mostrato nella Fig. 27.1.4
Figura 27.1. I diversi tipi di ripieni che possono essere messi nei gusci delle capsule di gelatina dura.
Fonte: http://www.epmmagazine.com/news/empty-hard-capsules-and-barrier-packaging-films/.
Figura 27.2. Figura 27.2. Dosaggio multiparticolato di morfina solfato con Avinza, dall’etichetta ufficiale della FDA.
Dalla prospettiva dell’azienda, le capsule possono essere usate durante l’intero processo di sviluppo del farmaco, dagli studi preclinici sui roditori agli studi first-in-human fino alla produzione commerciale di un prodotto commercializzato. Mentre le capsule non sono così convenienti come le compresse da produrre, le capsule sono ancora relativamente poco costose da produrre, ed essendo una forma di dosaggio solida con un riempimento in polvere secca, le formulazioni in capsule promuovono una buona stabilità rispetto ad altri sistemi di consegna come le formulazioni liquide. Un altro vantaggio delle capsule è la relativa facilità di formulazione. Per le formulazioni iniziali, i requisiti di formulazione sono minimi; tuttavia, man mano che la velocità di produzione sale, anche i requisiti di formulazione salgono. Per le capsule, i requisiti di formulazione sono che si formi un tappo consistente con un peso consistente. Per le compresse, la formulazione deve scorrere bene ed essere molto comprimibile, che è un requisito più rigoroso della formazione di un tappo con un peso costante. La relativa semplicità delle formulazioni delle capsule può accelerare il processo di sviluppo, specialmente per i farmaci ad alto dosaggio e poco comprimibili. Questa semplicità di formulazione rende le capsule popolari per gli studi clinici dove la velocità è fondamentale. Forse uno dei maggiori vantaggi delle capsule è che possono essere auto-somministrate, il che è richiesto per un farmaco per essere un top seller, a causa dell’alto costo di somministrazione da parte di un operatore sanitario come con i prodotti parenterali. I prodotti non autosomministrabili che sono molto venduti sono tipicamente usati solo per malattie pericolose per la vita come il diabete dove il paziente deve regolarmente farsi un’iniezione.
Un grande vantaggio delle capsule dal punto di vista del marketing e del paziente è la vasta gamma di colori, dimensioni e stampe che sono disponibili per i gusci delle capsule (vedi Fig. 27.3). Avere colori unici o stampe di un logo può aiutare le aziende a stabilire il brand ID di un prodotto per scopi di marketing. Un buon esempio di questo è Nexium (esomeprazolo magnesio), che è un inibitore della pompa protonica da banco per il reflusso gastroesofageo. L’unica “pillola viola” è stata utilizzata con successo per stabilire un marchio di prodotto riconoscibile, e questo non potrebbe essere fatto senza il colore unico viola del guscio della capsula e la stampa delle bande dorate e del nome sul guscio della capsula (vedi Fig. 27.3). Inoltre, il colore è la caratteristica più ricordata di un farmaco e importante per l’accettazione del paziente. Per esempio, non si vorrebbe fare una capsula antidepressiva nera o un sonnifero giallo e rosso. Questa è un’area in cui le capsule possono facilmente adattarsi a una vasta gamma di gusti e preferenze dei consumatori per produrre una forma di dosaggio elegante che sia attraente per i pazienti.
Figura 27.3. Diversità dell’involucro della capsula che mostra la stampa e i colori.
Nonostante i molti vantaggi, le capsule hanno anche alcuni importanti svantaggi. In comune con tutti i sistemi di consegna orale, la capsula espone il farmaco al tratto gastrointestinale (GI) e il tratto GI al farmaco. Per esempio, alcuni farmaci quando sono esposti al tratto GI possono causare nausea, vomito e diarrea. Altri farmaci come il ferro negli integratori prenatali e le capsule di olio di pesce hanno uno sgradevole effetto “rutto indietro”, che riduce la compliance del paziente. Inoltre, alcuni farmaci che sono facilmente degradati nel tratto gastrointestinale, a causa degli acidi dello stomaco o della degradazione enzimatica nello stomaco e nell’intestino tenue, non sono buoni candidati per le capsule. Inoltre, per le forme di dosaggio a rilascio controllato, la durata massima dell’azione è limitata al tempo di transito GI.
Alcuni svantaggi unici delle capsule includono le interazioni tra il farmaco, gli eccipienti e l’involucro della capsula. I materiali idroscopici possono seccare il guscio della capsula e causarne la fragilità. Un tipico guscio di capsula ha tra il 12% e il 16% di acqua, e se il contenuto di acqua scende molto più in basso, il guscio può incrinarsi durante la normale manipolazione. Al contrario, i gusci delle capsule possono assorbire acqua dall’ambiente e sviluppare problemi di stabilità del farmaco a causa di troppa acqua, e il guscio della capsula può diventare appiccicoso. Un altro svantaggio dei gusci delle capsule di gelatina è che bisogna assicurarsi che i gusci siano fatti da una fonte priva di encefalopatia spongiforme bovina (BSE). Inoltre, i tappi delle capsule sono fatti con molta meno forza delle compresse, quindi per materiali voluminosi ad alto dosaggio come gli integratori botanici, la dimensione della forma di dosaggio sarà molto più grande, e i pazienti preferiscono forme di dosaggio più piccole. Le compresse sono meno costose da produrre perché non è necessario acquistare i gusci delle capsule, e le compresse hanno tassi di produzione più elevati, il che riduce le spese di capitale. Nella mia esperienza, le macchine per il riempimento delle capsule sono più complesse di una pressa per compresse e richiedono più tempo per l’installazione, lo smontaggio e la convalida della pulizia a causa di tutte le parti in movimento. Quando si passa da una misura di capsula a un’altra, è necessario sostituire il disco di dosaggio, i perni di rincalzo o il dosatore, e tutte le boccole coinvolte nella separazione del guscio della capsula. Il passaggio da una misura all’altra può richiedere molte ore per essere completato.