27.1 Introduktion – Kapsler som doseringsform
Kapsler er en unik doseringsform med en lang tradition for anvendelse inden for farmaci. Det oprindelige patent blev udstedt i 1834 til en parisisk farmaceut, Joseph Gérard Dublanc, og en farmaceutstuderende, François Achille Barnabé Mothès, for opfindelsen og fremstillingen af gelatinekapsler.1 Den grundlæggende idé med en kapsel er at omslutte lægemidlet eller den aktive farmaceutiske ingrediens (API) i en lugtfri, smagløs, elegant, elegant, let at sluge og let at fylde skal. I dag findes der to hovedtyper af kapsler: den hårde gelatinekapsel og den bløde gelatinekapsel, ofte kaldet softshells. I dette kapitel vil der blive fokuseret på hårde gelatinekapsler. Den hårde gelatinekapsel kan anvendes til tørre fyldstoffer som pulver, væsker og halvisolerede stoffer, mens softshell udelukkende anvendes til væsker og halvisolerede stoffer. Kapselskallen er typisk fremstillet af gelatine, men i de seneste år er der kommet en række gelatinealternativer på markedet. Langt de fleste kapselanvendelser er til oral tilførsel af et API; der findes dog specialanvendelser som f.eks. kapsler, der kan fyldes i tørpulverinhalatorer, tilsættes reagenser som en del af et diagnosesæt og lejlighedsvis som suppositoriebase med glycerin.2 Størstedelen af kapsler fyldes med et tørpulver; dog kan semisolider, ikke-vandige væsker og andre doseringsformer som f.eks. perler, minitabletter og endda minikapsler fyldes i en kapselskal. Disse anvendelser vil blive drøftet. Med hensyn til produktion er kapsler en af de mest fleksible former. De kan fremstilles enkeltvis på et blandingsapotek, i mindre skala til kliniske undersøgelser og helt op til kommerciel produktion med maskiner, der kan fremstille hundredtusindvis af kapsler i timen. I betragtning af den betydning, kapsler har i medicinalindustrien, er formålet med dette kapitel at give en bred oversigt over kapsler, gelatine, fremstilling af kapsler, kapselfyldning og kapselformulering.
Fra patientens perspektiv har kapsler mange fordele, hvilket gør dem til en af de mest populære doseringsformer på markedet. Generelt set mener de fleste patienter, at kapselskaller er glatte, glatte og lettere at sluge end tabletter.3 Desuden eliminerer kapsler al kontakt mellem lægemidlet og munden, hvilket gør dem smag- og lugtfri, da de fleste lægemidler har en bitter smag med en ubehagelig eftersmag. Dette forbedrer i høj grad patientens compliance og dermed de terapeutiske resultater. Desuden kan kapsler fremstilles med en klar, højglansfolie, som kan farves og trykkes på på en attraktiv måde, og de kan have et elegant udseende, hvilket også øger patienternes accept. For patienter, der har problemer med at synke, kan kapslen åbnes, og indholdet kan drysses på en fødevare som f.eks. æblemos, hvilket er en fordel for pædiatriske og geriatriske patienter.
Fra et lægemiddeltilførselssynspunkt har kapsler mange fordele. For doseringsformer med øjeblikkelig frigivelse (IR) er et vigtigt trin nedbrydningen af kapselskallen, hvilket er analogt med desintegration i en tablet. For kapsler sker dette let; se diskussionen om gelatine-cross-link i afsnit 27.2.2. Kapsler er således ideelt egnede til IR-levering. Desuden kan kapsler også anvendes til andre typer frigivelsesprofiler. Ud over tørpulverfyldninger kan multipartikulære perler fyldes i kapsler, som vist i fig. 27.1. Morfin sulfat har f.eks. en kort halveringstid, og med et IR-leveringssystem kræver det dosering hver 8. time, men med en dosering med kontrolleret frigivelse som Avinza eller Kadian kan det doseres én gang om dagen, som det ses i fig. 27.2, hvilket er en stor fordel med hensyn til compliance. For patienter i et institutionelt miljø har det større bekvemmelighed for plejepersonalet. Med multipartikulære perler kan man desuden have en blanding af perler med forskellige frigivelseshastigheder. Hvis man ser på den indledende fase af plasmakoncentrationen over tid i den farmakokinetiske profil i fig. 27.2, kan man se, at den indledende fase er den samme som i den orale opløsning. Dette skyldes, at de coatede perler blandes med ucoatede perler med henblik på hurtig indtræden af smertelindring. Ud over at putte multipartikulære perler i en kapsel kan man med moderne påfyldningsudstyr også fylde kapsler med andre doseringsformer som f.eks. minitabletter og alle mulige kombinationer af perler, tabletter, kapsler, pulvere og endda væsker, som vist i fig. 27.1.4
Figur 27.1.4
Figur 27.1. De forskellige typer fyld, der kan puttes i hårde gelatinekapselskaller.
Kilde: http://www.epmmagazine.com/news/empty-hard-capsules-and-barrier-packaging-films/.
Figur 27.2. Multipartikulær dosering af morfinsulfat med Avinza, fra den officielle FDA-etiket.
Fra virksomhedens perspektiv kan kapsler anvendes gennem hele lægemiddeludviklingsprocessen fra prækliniske undersøgelser på gnavere til første-i-human-undersøgelser hele vejen gennem den kommercielle fremstilling af et markedsført produkt. Selv om kapsler ikke er lige så omkostningseffektive som tabletter at fremstille, er kapsler stadig relativt billige at fremstille, og da kapselformuleringer er en fast doseringsform med en fyldning af tørt pulver, fremmer de en god stabilitet sammenlignet med andre afgivelsessystemer som f.eks. flydende formuleringer. En anden fordel ved kapsler er den relative lethed, hvormed de kan formuleres. I de første formuleringer er kravene til formuleringen minimale, men efterhånden som produktionshastigheden stiger, stiger også kravene til formuleringen. For kapsler er kravene til formuleringen, at der dannes en ensartet prop med en ensartet vægt. For tabletter skal formuleringen flyde godt og være meget komprimerbar, hvilket er et strengere krav end at danne en prop med en ensartet vægt. Kapselformuleringernes relative enkelhed kan fremskynde udviklingsprocessen, især når det drejer sig om højt doserede, dårligt komprimerbare lægemidler. Denne enkelhed i formuleringen gør kapsler populære til kliniske forsøg, hvor hastighed er afgørende. Måske er en af de største fordele ved kapsler, at de kan administreres selv, hvilket er en forudsætning for, at et lægemiddel kan blive en topsællert på grund af de høje omkostninger ved administration af en sundhedspersonale, som det er tilfældet med parenterale produkter. Ikke-selvadministrerende produkter, der er storsælgere, anvendes typisk kun til livstruende sygdomme som f.eks. diabetes, hvor patienten regelmæssigt skal give sig selv en injektion.
En stor fordel ved kapsler set ud fra et markedsførings- og patientperspektiv er den brede vifte af farver, størrelser og tryk, der er tilgængelige for kapselskaller (se fig. 27.3). At have unikke farver eller tryk af et logo kan hjælpe virksomheder med at etablere et produkts brand-id til markedsføringsformål. Et godt eksempel på dette er Nexium (esomeprazol magnesium), som er en receptfri protonpumpehæmmer mod gastroøsofageal refluks. Den unikke “lilla pille” er med succes blevet brugt til at etablere et genkendeligt produktmærke, og dette kunne ikke lade sig gøre uden den unikke lilla farve på kapselskallen og påtrykket af guldbåndene og navnet på kapselskallen (se fig. 27.3). Desuden er farven den mest huskede egenskab ved et lægemiddel og vigtig for patienternes accept. Man ville f.eks. ikke ønske at gøre en antidepressiv kapsel sort eller et sovemiddel solopgang gul og rød. Dette er et område, hvor kapsler nemt kan imødekomme en bred vifte af forbrugernes smag og præferencekrav for at fremstille en elegant doseringsform, der er tiltalende for patienterne.
Figur 27.3. Mangfoldighed af kapselskal, der viser tryk og farver.
På trods af mange fordele har kapsler også nogle vigtige ulemper. I lighed med alle orale tilførselssystemer eksponerer kapslen lægemidlet for mave-tarmkanalen (GI-kanalen) og GI-kanalen for lægemidlet. For eksempel kan nogle lægemidler, når de udsættes for GI-kanalen, forårsage kvalme, opkastning og diarré. Andre lægemidler som f.eks. jern i prænatale kosttilskud og fiskeoliekapsler har en ubehagelig “bøvse tilbage”-effekt, hvilket reducerer patienternes compliance. Desuden er nogle lægemidler, der let nedbrydes i mave-tarmkanalen, enten på grund af mavesyre eller enzymatisk nedbrydning i maven og tyndtarmen, ikke gode kandidater til kapsler. For doseringsformer med kontrolleret frigivelse er den maksimale virkningsvarighed også begrænset til den gastrointestinale transittid.
Nogle ulemper, der er unikke for kapsler, omfatter interaktioner mellem lægemidlet, hjælpestofferne og kapselskallen. Hydroskopiske materialer kan udtørre kapselskallen og få den til at blive skør. En typisk kapselskal har mellem 12 % og 16 % vand, og hvis vandindholdet falder meget lavere, kan skallen knække under normal håndtering. Omvendt kan kapselskallerne absorbere vand fra omgivelserne og udvikle problemer med lægemiddelstabiliteten på grund af for meget vand, og kapselskallen kan blive klæbrig. En anden ulempe ved gelatinekapselskaller er, at man skal sikre sig, at skallerne er fremstillet af en bovin spongiform encephalopati (BSE)-fri kilde. Desuden fremstilles kapselpropper med meget mindre kraft end tabletter, så for højdosis voluminøse materialer som f.eks. botaniske kosttilskud vil doseringsformstørrelsen være meget større, og patienter foretrækker mindre doseringsformer. Tabletter er billigere at fremstille, fordi man ikke behøver at købe kapselskaller, og tabletter har en højere produktionshastighed, hvilket reducerer kapitaludgifterne. Det er min erfaring, at kapselfyldemaskiner er mere komplekse end en tabletpresse og tager længere tid at opstille, nedbryde og foretage rengøringsvalidering på grund af alle de bevægelige dele. Når man skifter fra en kapselstørrelse til en anden, er man nødt til at udskifte doseringsskiven, stampestifterne eller dosatoren og alle de bøsninger, der er involveret i adskillelsen af kapselskallen. Skiftet fra en størrelse til en anden kan tage mange timer at gennemføre.