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Un obiettivo singolare

Come gli allergeni vanno, Fel d1 ottiene intorno. Si attacca ai capelli e ai vestiti, quindi è facilmente trasportato da un posto all’altro. Dura per settimane o mesi prima di rompersi. È leggero e si propaga facilmente per via aerea, il che lo rende ancora più insidioso. Infatti, anche le case senza un gatto tendono ad avere un po’ di Fel d1 nella loro polvere, dice l’immunologo Martin Chapman, presidente e CEO di Indoor Biotechnologies, una società di Charlottesville, Va., che testa gli allergeni e le allergie.

Tutti i gatti producono una certa quantità di Fel d1, ma questo non significa che tutti i gatti siano ugualmente allergenici. In test su centinaia di gatti, Indoor Biotechnologies ha trovato livelli che vanno da soli 5 microgrammi di Fel d1 per grammo di pelo a 2.000 microgrammi. Variazioni in due geni chiave guidano tale variabilità, ma nessuno sa esattamente quali versioni dei geni risultano in gatti a bassa allergia.

E non è chiaro quale funzione Fel d1 serve nei gatti. Leoni e altri grandi gatti hanno la loro versione della proteina, dice Chapman. Quindi sembra essere rimasto in giro durante l’evoluzione del gatto – il che suggerisce che la proteina fa qualcosa. I gatti maschi che non sono stati sterilizzati tendono ad avere i più alti livelli di Fel d1, che sono stati collegati agli ormoni maschili. Sulla base di questa associazione e della somiglianza della proteina con altre molecole, Fel d1 potrebbe essere un feromone, una sostanza chimica utilizzata per comunicare attraverso il profumo. Ma se i gatti hanno bisogno della proteina per essere sani è sconosciuto.

Tutta questa incertezza ha reso le allergie ai gatti difficili da affrontare. Per ora, le opzioni sono limitate. Le persone possono prendere antistaminici e altri farmaci per ridurre i sintomi, ma i farmaci non fermano l’allergia.

I colpi tradizionali di allergia, noti anche come immunoterapia o terapia di desensibilizzazione, mirano a riqualificare il sistema immunitario di una persona per essere meno sensibile all’allergene. Ma queste iniezioni sono un impegno; un paziente può avere bisogno fino a 100 iniezioni nel corso di tre a cinque anni. Alcune persone possono evitare gli aghi prendendo sotto la lingua gocce giornaliere degli stessi allergeni approvati dalla Food and Drug Administration degli Stati Uniti come nelle iniezioni. Ma questo trattamento è un uso off-label, quindi spesso non è coperto dall’assicurazione.

“La terapia di desensibilizzazione è stata l’unica terapia per decenni”, dice Gerald Nepom, direttore dell’Immune Tolerance Network di Seattle, un gruppo di ricerca finanziato dal National Institutes of Health. Esattamente come funziona la desensibilizzazione non è ancora ben compreso. Ma l’idea di base è che esponendo il sistema immunitario a piccole quantità di allergeni il corpo produce anticorpi che bloccano parte della risposta allergica. Purtroppo, dice Nepom, la desensibilizzazione generalmente non elimina tutti i sintomi e gli effetti non sono sempre permanenti.

Tutti i nuovi approcci in fase di studio si concentrano sul Fel d1, neutralizzandolo direttamente o bloccando la sua interazione con il sistema immunitario umano. La concorrenza è feroce per escogitare una soluzione efficace alle allergie ai gatti a causa del grande mercato potenziale – circa il 10 per cento (alcuni stimano il 20 per cento) delle persone sono allergiche ai gatti.

L’opportunità di applicare le lezioni apprese ad altre allergie è un forte incentivo pure.

Migliorare l’immunoterapia

Un problema con l’immunoterapia tradizionale è che tenta di fermare una delle fasi successive della risposta allergica, la parte che produce istamina conosciuta come la risposta immunoglobulinE, o IgE. Ma questa è solo una parte della risposta del corpo a un allergene.

“Wenow vede l’allergia come una sinfonia di attivazione immunitaria”, dice Nepom. Piuttosto che una catena rigorosa di singoli eventi, è più simile a un’orchestra con molti suonatori molecolari che si esibiscono a comando.

Oggi, dice Nepom, i ricercatori di allergia stanno ottenendo una migliore gestione sul ruolo di ogni giocatore. “Questo è come capire quale parte dell’orchestra sta creando il problema. È la sezione dei corni o gli archi, o c’è un singolo oboeplayer che sta facendo la canaglia?”. Sapere questo potrebbe aiutare i ricercatori a indirizzare i giocatori del sistema immunitario in modo più efficiente.

Per esempio, un gruppo di ricerca finanziato dall’Immune Tolerance Network sta concludendo una sperimentazione clinica sotto il nome di CATNIP per testare quello che viene chiamato un approccio “allergen-plus”. Gli scienziati combinano piccole quantità di Fel d1 con un anticorpo che blocca una sostanza importante per innescare la risposta allergica. La sostanza è una proteina chiamata TSLP, o linfopoietina timica stromale, che può essere uno di quegli oboisti canaglia, perché aiuta a scatenare e mantenere le reazioni allergiche. L’idea, se funziona, è che un paziente svilupperebbe una tolleranza duratura da un corso di un anno di iniezioni di allergia, invece dei tre a cinque anni di terapie attuali.

Altre parti della risposta allergica sono obiettivi primari, anche, dice l’immunologo JamieOrengo di Regeneron Pharmaceuticals in Tarrytown, N.Y. (Regeneron è un importante sostenitore finanziario della società per la scienza & il pubblico, che pubblica notizie di scienza).

L’azienda ha progettato anticorpi che sono altamente specifici per Fel d1. Gli anticorpi si legano e bloccano l’allergene prima che il sistema immunitario di una persona allergica abbia la possibilità di reagire ad esso. È una versione amplificata dell’immunoterapia tradizionale, una che potrebbe anche essere mirata ad altri allergeni, Orengonotes.

“Non dobbiamo fare affidamento sul corpo umano; possiamo fare questi anticorpi in laboratorio invece di aspettare che siano generati naturalmente dalla persona”, dice Orengo. Il suo team ha riferito nel 2018 in Nature Communications che i test nei topi e nelle persone allergiche ai gatti hanno mostrato una riduzione dei sintomi dell’allergia dopo un solo trattamento che era equivalente ad anni di immunoterapia convenzionale, con la maggior parte delle persone che hanno raggiunto fino al 60% di riduzione dei sintomi nasali.

Oneshortcoming: Mentre questo approccio è ad azione molto rapida, non riqualifica il sistema immunitario della persona. Un paziente che riceve il trattamento avrebbe bisogno di booster periodici, forse ogni pochi mesi.

Cibo speciale per gatti

Siccome la saliva è la più grande fonte di Fel d1, i ricercatori della Nestlé Purina stanno testando cibo per gatti contenente un anticorpo che si lega alla proteina nella saliva mentre il gatto mangia. L’anticorpo blocca i siti di legame dell’allergene, rendendolo essenzialmente irriconoscibile al sistema immunitario umano. L’anticorpo non impedisce al gatto di produrre l’allergene.

“Infatti, questa era una strategia importante dietro la nostra ricerca”, dice l’immunologo Ebenezer Satyaraj, che sta conducendo la ricerca al Purina Institute di St.Louis. “Non volevamo fermare la produzione di Fel d1 perché attualmente non è chiaro quale ruolo abbia nel gatto”.

I test finora suggeriscono che il cibo può abbattere la quantità di allergene attivo sul pelo del gatto di circa la metà (SN: 8/31/19, p. 5). Questo può essere sufficiente per offrire sollievo ad alcune persone con allergie da lievi a moderate; l’azienda prevede di commercializzare il cibo per gatti ai consumatori entro quest’anno. Ma le persone con gravi allergie o asma possono essere in grado di tollerare qualsiasi quantità di Fel d1 senza sintomi, dice Michael Blaiss, direttore medico esecutivo dell’American College of Allergy, Asthma and Immunology.

Vaccinare il gatto

Ci sono amanti del gatto là fuori che probabilmente sarebbero più felici lasciando il gatto ottenere i colpi. Così un altro nuovo approccio mira a vaccinare i gatti contro il proprio Fel d1. Il vaccino stimola il sistema immunitario del gatto a produrre anticorpi che si legano al Fel d1. Questo legame copre la proteina in modo che le cellule immunitarie umane non la riconoscano più e reagiscano.

I ricercatori della HypoPet AG di Zurigo hanno costellato un frammento inattivo di un virus con decine di molecole di Fel d1. “Se fai sembrare l’allergene un virus, il sistema immunitario pensa che sia un virus”, dice Martin Bachmann, direttore scientifico di HypoPet e immunologo dell’Università di Berna in Svizzera. QuestoTrojan horse quindi innesca il sistema immunitario del gatto per iniziare a vedere Fel d1, che normalmente ignora, come un invasore.

In un test iniziale in più di 50 gatti, tre iniezioni del vaccino date a tre settimane di distanza hanno stimolato la produzione di anticorpi specifici per l’allergene, riducendo la secrezione di Fel d1 dei gatti di oltre la metà senza danneggiare i gatti, i ricercatori hanno riferito nel luglio 2019 nel Journal of Allergy and Clinical Immunology. L’azienda sta pianificando ulteriori test di sicurezza, dice Bachmann. HypoPet sta lavorando con i regolatori degli Stati Uniti e dell’Unione europea per portare il vaccino sul mercato.

Il gatto ipoallergenico

Produrre un gatto che non fa alcun allergene è ancora l’obiettivo di alcuni ricercatori. Il fatto che alcuni gatti siano naturalmente a basso contenuto di Fel d1 suggerisce che potrebbero essere allevati, come Allercat tentò e fallì di fare un decennio fa. Ma è frustrante, non si possono semplicemente allevare due gatti con bassi livelli di Fel d1 e ottenere una cucciolata di gattini ipoallergenici.

L’allevatore Tom Lundberg ha allevato gatti siberiani per più di un decennio in Oregon, con l’obiettivo esplicito di allevare gatti a bassa allergia. Lundberg stesso è allergico ai gatti. È rimasto affascinato dai siberiani dopo averne posseduto uno a cui non era allergico. Un secondo gli ha dato un “naso moccoloso e prurito agli occhi”, dice.

Perché ha misurato a lungo i livelli di allergeni dei suoi gatti e segue i risultati dell’allevamento, Lundberg può confermare che non c’è modo di garantire che tutti i gattini di una cucciolata colpiscano il jackpot genetico. Lui e sua moglie, Meredith, ora vendono i gatti che allevano in base ai loro livelli di Fel d1. Quelli testati con i livelli più bassi comandano i prezzi più alti, fino a 5.200 dollari per un gattino nella gamma “estremamente bassa” di meno di 1 microgrammo di Fel d1 per grammo di pelo. Solo circa 1 su 15 dei gattini che alleva da gatti a bassa allergia sono in quella categoria, dice Lundberg. Ha ricevuto centinaia di chiamate da persone che hanno rinunciato a gatti siberiani che gli allevatori avevano dichiarato essere ipoallergenici.

“Dicono che i gattini sono stati ‘allevati da linee ipoallergeniche'”, dice. “Questo è come dire che il mais è stato allevato dal mais – è senza senso”. Suggerisce che chiunque sia interessato all’acquisto di un gatto a bassa allergia insista per vedere i risultati dei test. Egli nota che gli acquirenti con gravi allergie potrebbero non essere in grado di tollerare qualsiasi quantità di Fel d1.

IndoorBiotechnologies sta cercando di progettare geneticamente un gatto che non produce Fel d1. “Ci stiamo lavorando”, dice Chapman, che ha fondato la società. Indoor Biotechnologies ha usato lo strumento di gene-editing CRISPR/Cas9 per eliminare i geni che codificano la produzione di Fel d1, chiamati Ch1 e Ch2, nelle colture cellulari feline, e ha depositato un brevetto sulla tecnica.

Prossimamente, l’azienda proverà a eliminare i geni nei tessuti salivari dei gatti in un piatto da laboratorio e assicurarsi che il Fel d1 non venga più prodotto, dice Nicole Brackett, scienziato post-dottorato presso l’azienda. Ha analizzato la sequenza del DNA dei geni Ch1 e Ch2 di 50 gatti e prevede di fare lo stesso per altri 200 gatti, restringendo la migliore regione del gene da colpire usando CRISPR/Cas9.

Se il trucco genetico funziona, i gatti ingegnerizzati mancherebbero di una parte o di tutti i geni necessari per produrre Fel d1. Dal momento che alcuni gatti producono naturalmente pochissimo Fel d1 senza effetti negativi sulla salute, il pensiero è che impedire ai gatti di produrre la proteina è improbabile che li danneggi. Ma gli scienziati non lo sapranno con certezza finché qualcuno non lo proverà. “Questo è precisamente il motivo per fare l’esperimento”, dice Chapmansays.

Tipicamente, produrre un tale gatto richiederebbe la cancellazione del gene da un embrione, che verrebbe poi impiantato in un gatto femmina e portato a termine. Ma Chapman non vuole entrare nel business dell’allevamento. Invece, spera di modificare alla fine i geni dei gatti adulti, molto simile alle terapie geniche che si stanno sviluppando ora per gli esseri umani, che utilizzano un virus innocuo per fornire strumenti di editing genico. Recenti esperimenti hanno modificato con successo i geni di topi adulti e anche persone con malattia falciforme, per esempio (SN: 12/21/19 & 1/4/20, p. 28).

Tale virus potrebbe fornire uno strumento genetico che modifica i geni per Fel d1 – forse avendo un veterinario iniettare nelle ghiandole salivari del gatto, o come un’applicazione topica per raggiungere le ghiandole sebacee nella pelle – “che sarebbe eccitante,” Chapman dice.

Uno dei ricercatori che lavorano per spazzare via le allergie del gatto non sarà in fila per qualsiasi iniezioni, tuttavia. Bachmann, di HypoPet, dice che lui e suo figlio sono allergici ai gatti. Quando gli è stato chiesto se avrebbe provato uno dei nuovi trattamenti per le allergie, ha risposto di no. “Non amo molto i gatti”, dice. “