Tato kapitola souvisí s jedním z cílů oddílu C(i) z osnov CICM Primary Syllabus 2017, který očekává, že kandidát zkoušky „definuje a vysvětlí vztahy mezi dávkou a účinkem léčiv, včetně křivek závislosti dávky na účinku s odkazem na … účinnost a účinnost“. Jedná se o poměrně zásadní pojmy farmakodynamiky, a proto je o to více zarážející, že se tato problematika nikdy neobjevila ve zkouškách CICM Part I, zejména s ohledem na to, jakou oblibu mají zkoušející v grafech a jak dobře se toto téma hodí pro zkoušku cross-table viva.
Protože v knize Birkett (2009) není k tomuto tématu žádné vysvětlení, první priorita pro revizi tohoto tématu připadá na „Basic and Clinical Pharmacology“ od Katzunga a kol. 14. (elektronické) vydání v kapitole 2 (Drug Receptors & pharmacodynamics, autor Mark von Zastrow) obsahuje oddíl „Relationship between drug dose & clinical response“. Kromě porušení pravidel zodpovědného používání ampersandů je tento oddíl pro účely přípravy na zkoušku vyhovující. Její obsah je použit pro níže uvedené definice. Zlatým standardem pro všechny farmakologické definice mimo kontext zkoušky je Výbor pro nomenklaturu receptorů a klasifikaci léčiv Mezinárodní farmakologické unie (Neubig et al, 2003) a je na něj odkazováno všude tam, kde jsou oficiální vysokoškolské učebnice nedostatečné.
Shrnutí:
- Účinnost je koncentrace (EC50) nebo dávka (ED50) léčiva potřebná k vyvolání 50 % maximálního účinku tohoto léčiva.
- Účinnost (Emax) je maximální účinek, který lze od tohoto léčiva očekávat (tj. maximální účinek léčiva).e. když je dosaženo této velikosti účinku, zvýšení dávky nevyvolá větší velikost účinku)
- Vnitřní aktivita je maximální účinnost léčiva jako podíl maximální účinnosti vyvolané plným agonistou stejného typu působícím přes stejné receptory za stejných podmínek
Potence
Podle Katzunga je potence definována jako
„.. koncentrace (EC50) nebo dávka (ED50) léčiva potřebná k vyvolání 50 % maximálního účinku tohoto léčiva. “
Hodnota účinnosti léčiva by se měla uvádět v dávce, tj. v hmotnostních jednotkách. Vzhledem k prvenství tohoto zdroje v oficiálním seznamu literatury bychom museli předpokládat, že se jedná o evangelijní vysokoškolskou definici pro účely zkoušky. Existují i další možné definice, které jsou méně těžkopádné i méně přesné. Například Wikipedie ji definuje jako „množství potřebné k vyvolání účinku dané intenzity“, což je pamětně stručné, ale velmi vágní. Pokud by existovala nějaká oficiální definice mimo oblast přípravy na primární zkoušku CICM, musela by to být definice z nomenklaturního dokumentu Mezinárodní unie pro farmakologii (Neubig et al, 2003), která zní:
“ vyjádření aktivity léčiva ve smyslu koncentrace nebo množství potřebného k vyvolání definovaného účinku.“
VÚP také dodává, že se jedná o „nepřesný termín, který by měl být vždy blíže definován“ (například ve smyslu EC50), a stěžuje si, že tento termín je „někdy, nesprávně, používán pro označení maximálního dosažitelného účinku“. Tyto stížnosti netvoří žádnou část této definice a není popsána jako definice jako taková, ale spíše jako „navrhované použití“.
V každém případě. Pravděpodobně to lépe funguje na příkladu:
- Lék A i lék B dosahují stejného maximálního účinku, tj. mají stejnou účinnost.
- Lék A však tohoto účinku dosahuje při nižší dávce.
- Lék A má tedy vyšší účinnost než lék B.
Relativní potence je varianta, kdy místo použití jednotek k popisu dávky potřebné k dosažení určitého koncového bodu nakonec použijeme poměr ekvivalentních dávek; tj. můžeme říci, že lék A je 100krát účinnější než lék B, protože dosahuje stejného účinku s 1/100 dávky.
Účinnost
O účinnosti se v Katzungu hovoří s použitím termínu „maximální účinnost“ nebo Emax a nenabízí se žádná konkrétní definice (pravděpodobně proto, že se to lépe vysvětluje na příkladu). Abychom se opět uchýlili ke sloupci „navrhované použití“ od Neubiga et al (2003), účinnost je
„pojem… k vyjádření míry, do jaké různí agonisté vyvolávají různé odpovědi, i když obsazují stejný podíl receptorů.“
Definice je ve skutečnosti převzata od Stephensona (1956), a to na samém úsvitu teorie receptorů. Stephenson potřeboval diskutovat o účinku agonistů léčiv na tkáně:
„Různé léky mohou mít různou schopnost iniciovat odpověď a v důsledku toho obsazovat různé podíly receptorů při vyvolání stejných odpovědí. Tato vlastnost bude označována jako účinnost léčiva.“
Klíčové je zde pochopit, že léčivo při obsazení receptoru standardně nevyvolává jednu standardní jednotku odpovědi. Může vyvolat úplnou odpověď, nebo žádnou odpověď, nebo nějakou částečnou odpověď. Emax je tedy maximální účinek, který lze od tohoto léku očekávat; tj. jakmile je dosaženo této velikosti účinku, podávání stále vyšší dávky léku nepovede ke zvýšení velikosti účinku.
To samozřejmě nelze měřit jednotně pro všechny léky (jaké jednotky byste použili?). Přesto je však možné tuto veličinu vyjádřit číselně, jako poměr maximální účinnosti léku k maximální účinnosti nějakého známého silného agonisty. To se označuje jako vnitřní aktivita, kterou věčně vědecká Mezinárodní farmakologická unie překřtila na maximální agonistický účinek:
„Maximální účinek, který může agonista, ať už konvenční nebo inverzní, vyvolat v dané tkáni za určitých experimentálních podmínek. Nejlépe se vyjadřuje jako podíl účinku vyvolaného plným agonistou stejného typu působícím přes stejné receptory za stejných podmínek.“
MÚP zdůraznil, že o maximálním účinku agonisty má smysl diskutovat pouze v rámci konkrétních experimentálních podmínek, „protože maximální účinky jsou velmi závislé na experimentálních podmínkách, jako je použitá tkáň, úroveň exprese receptorů, typ použitého měření (např. IP3 vs. Ca2+, vs. kontrakce nebo sekrece) a změny v účinnosti přenosu signálu“. Další důležitou věcí, kterou je třeba si uvědomit, je, že tento termín má v klinickém kontextu jiný význam než ve farmakologické laboratoři. In vitro může být maximální účinnost dosažitelná při dostatečně vysoké koncentraci léčiva, ale in vivo bude pacient jistě mrtvý na vedlejší účinky. Maximální účinnost v klinickém prostředí je tedy maximální rozsah účinku, kterého lze u intaktního živého pacienta rozumnými lidmi dosáhnout. Účinnost léku je opět zcela jiná záležitost
Znovu opakuji, že toto je jedna z těch věcí, které se snáze vysvětlují pomocí grafu.
Zde lék A dosahuje vyššího maximálního účinku než lék B. O léku A se proto říká, že je účinnější.
Zde lék A i lék B dosahují stejného maximálního účinku, tj. mají stejnou účinnost. Léčivo A však dosahuje tohoto účinku při nižší dávce (tj. léčivo A má vyšší účinnost než léčivo B).
Zde jak léčivo A, tak léčivo B dosahují stejného maximálního účinku, tj. mají stejnou účinnost. Při EC50 je léčivo B účinnější než léčivo A. Jak léčivo A, tak léčivo B dosahují maximálního účinku (Emax) při stejné dávce (tj. mají stejnou maximální účinnost). Léčivo B však tohoto účinku dosahuje při nižší dávce. Léčivo A má však strmější křivku závislosti dávky na účinku než léčivo B – vzestupu z EC50 na Emax je dosaženo při relativně malém zvýšení dávky.
.