Free Press

Mnoho mechanismů působení aspirinu proti kardiovaskulárním příhodám může také pomoci vysvětlit hlášenou rezistenci na léčbu.

Vydání: Květen 1, 2007

PŘIDAT TÉMA K EMAILOVÝM ALERTŮM

Dostávejte e-mail, když se objeví nové články na

Zadejte prosím svou e-mailovou adresu, abyste mohli dostávat e-mail, když se objeví nové články na .

Přihlásit se k odběru

PŘIDÁNO K EMAILOVÝM ALERTŮM

Úspěšně jste se přidali k upozorněním. Po zveřejnění nového obsahu obdržíte e-mail.
Klikněte zde pro správu e-mailových upozornění

Úspěšně jste se přidali ke svým upozorněním. Po zveřejnění nového obsahu obdržíte e-mail.
Klikněte zde pro správu e-mailových upozornění
Zpět na Healio

Váš požadavek se nám nepodařilo zpracovat. Zkuste to prosím později. Pokud budete mít tento problém i nadále, kontaktujte prosím [email protected].
Zpět na Healio

Vliv aspirinu na homeostázu je dobře znám. Nízké dávky aspirinu (kyselina acetylsalicylová, 81 mg) inhibují enzym Cox-1, který produkuje tromboxan A-2, nezbytný pro agregaci krevních destiček.

„Předpokládá se, že primární účinek aspirinu jako antikoagulancia se týká funkce krevních destiček; aspirin však působí také protizánětlivě,“ uvedl doktor Kenneth Mann, profesor z katedry biochemie na Vermontské univerzitě.

Méně jasné jsou další metody, kterými aspirin působí jako antikoagulans. V přehledovém článku publikovaném v časopise Blood představili Mann, doktorka Anetta Undasová a její kolegové přehled dalších možných antitrombotických vlastností aspirinu.

Tvorba trombinu

Trombin (aktivovaný faktor II ), serinová proteáza, přeměňuje fibrinogen na nerozpustná vlákna fibrinu. Fibrin, bílkovina, se zkříží s enzymem faktor XIII (fibrin stabilizující faktor FXIII) a spojí se s krevními destičkami za vzniku sraženiny.

Studie na modelech mikrovaskulárního poškození prokázaly, že aspirin v denní dávce 30 mg podávaný po dobu jednoho týdne snižuje tvorbu trombinu u zdravých pacientů. Aspirin ve vyšších dávkách (75 mg a 300 mg) snižoval koncentrace trombinových markerů podobně jako jednorázová dávka 500 mg po období léčby aspirinem. Tento účinek na snížení trombinu byl zjištěn u zdravých jedinců i u pacientů se zvýšeným rizikem ischemické choroby srdeční.

Sedmidenní podávání nízkých dávek (75 mg) aspirinu bylo spojeno se zpomalením spotřeby protrombinu (o 29 %), tvorby trombinu (o 27,2 %) a tvorby protrombinázy (o 29 %) v místě mikrovaskulárního poškození.

Aspirin také zpomalil aktivaci FXIII trombinem a snížil maximální rychlost štěpení FXIII. Vědci poukázali na to, že studie přímých účinků vysokých dávek aspirinu na srážení plazmy a krve in vitro poskytly smíšené výsledky.

Inhibice tkáňového faktoru

Odhalení exponovaného/exprimovaného tkáňového faktoru v subendotelu spouští koagulaci in vivo. Podle vědců studie naznačují, že aspirin může inhibovat syntézu exponovaného/exprimovaného tkáňového faktoru v monocytech a snižovat expresi tkáňového faktoru v artheosklerotických placích.

„Zánětlivé a koagulační procesy jsou propojeny; například protein tkáňového faktoru je spojen jak se zánětlivou reakcí, tak s koagulací, a tkáňový faktor je primárním iniciátorem koagulačního systému,“ uvedl Mann v rozhovoru.

„Protizánětlivý účinek chronického podávání aspirinu pravděpodobně také snižuje prezentaci tkáňového faktoru zánětlivými buňkami v krevním oběhu. Potenciálně také mění prezentaci tkáňového faktoru cévními endoteliálními buňkami. Zánětlivě-koagulační procesy jsou oblastí aktivního zkoumání. Doufejme, že tyto vztahy budou vyřešeny zdokonalením technologií během několika příštích let,“ uvedl.

Polymorfismy a fibrin

Když aspirin inhibuje tvorbu trombinu, následně inhibuje tvorbu fibrinu na arteriálních stěnách, a tím přerušuje hemostázu. Po zavedení do fibrinu může aspirin narušit aktivaci a funkci FXIII, protože fibrinogen a fibrin zvyšují aktivaci FXIII přibližně 100krát. Genetické polymorfismy ovlivněné aspirinem mohou následně měnit stabilitu fibrinové sítě.

Polymorfismus Val34Leu v řetězci A FXIII se nachází v těsné blízkosti místa štěpení trombinu na Arg37-Glyl38. Předpokládá se, že tato mutace může díky své relativní poloze ovlivňovat aktivaci FXIII. Vědci prokázali, že sedmidenní podávání 75 mg aspirinu denně inhibuje aktivaci FXIII ve větší míře u zdravých pacientů s LEU34 ve srovnání s pacienty s genotypem Val34Val.

Mann a kolegové citovali studii vlastností fibrinové sraženiny u zdravých jedinců se třemi alelickými variantami mutace FXIII Val34Leu před a po podání 300 mg aspirinu. Po čtyřech hodinách vykazovali pacienti s alelou LEU34 významně větší propustnost sraženiny, ačkoli propustnost se v souvislosti s polymorfismem Val34Leu do určité míry zvýšila u všech pacientů.

Výzkumníci naznačili, že aspirin mění zesíťování fibrinu ve větší míře u jedinců s alelou LEU34 ve srovnání s jedinci s genotypem Val34Val. Podle vědců proto může existovat farmakogenetická souvislost mezi antitrombotickými účinky aspirinu a přítomností alely FXIII LEU34.

Běžný polymorfismus genu pro B3-integrin, PIA1A2, může modulovat účinek změn souvisejících s aspirinem při tvorbě trombinu. Studie zjistily zhoršenou agregaci destiček u pacientů s alelou PI*A2, kteří byli léčeni aspirinem.

Další metody modulace

Studie in vitro a in vivo prokázaly, že při podávání vysokých dávek aspirinu (650 mg každých 12 hodin) dochází k acetylaci fibrinogenu. In vivo acetylace fibrinogenu mění jeho strukturu, čímž se mění vlastnosti následné krevní sraženiny. U jedinců užívajících 650 mg aspirinu dvakrát denně rozsah acetylace fibrinogenu nepřímo úměrně koreloval s dobou lýzy sraženiny. Další studie prokázaly, že aspirin mění pórovitost fibrinového gelu a ovlivňuje propustnost sraženiny.

Aspirin a cholesterol

Výzkumníci zaznamenali pozitivní korelaci mezi celkovým cholesterolem nebo cholesterolem v lipoproteinech o nízké hustotě a množstvím trombinu vznikajícího po podání aspirinu. Studie ukázaly, že 75 mg aspirinu denně snižuje tvorbu trombinu pouze u pacientů, jejichž hladina celkového cholesterolu byla nižší než 200 mg/dl. U pacientů s hladinou celkového cholesterolu mezi 200 mg/dl a 250 mg/dl se nezdálo, že by nízké dávky aspirinu snižovaly tvorbu trombinu. Ukázalo se však, že 300 mg aspirinu denně inhibuje tvorbu trombinu u pacientů s celkovou hladinou cholesterolu nižší než 240 mg/dL a LDL cholesterolem nižším než 155 mg/dL.

Výzkumníci naznačili, že existuje dostatek důkazů pro závěr, že aspirin ovlivňuje srážení krve na mnoha úrovních, nejen funkci krevních destiček. Aspirin může snižovat tvorbu trombinu a následně ovlivňovat tvorbu fibrinu. Podle vědců může také ovlivňovat acetylaci fibrinogenu, což vede ke zvýšené propustnosti a lýze sraženiny.

„Kvalitativní a kvantitativní vlastnosti krevních pro- a antikoagulačních proteinů jsou v rámci populace velmi variabilní, a to jak v důsledku genetických faktorů, tak faktorů prostředí. Funkce krevních destiček je rovněž velmi variabilní,“ uvedl Mann. „Není překvapivé, že v rámci celé populace jsou pozorovány rozdílné ochranné účinky aspirinu.“

Výzkumníci dospěli k závěru, že tyto další antikoagulační účinky aspirinu jsou stále důležitější s tím, jak se aspirin stále více používá v antitrombotické léčbě. – Carey Cowles

Poznámka redakce: Tato důležitá zjištění dávají nahlédnout do předchozích poznatků, že antikoagulační účinky aspirinu u paviánů jsou výrazně zesíleny, pokud se podává vícekrát denně. To bylo nevysvětlitelné, pokud se uvažoval pouze ireverzibilní účinek aspirinu na funkci krevních destiček. Z přehledu údajů v tomto článku navíc vyplývá, že pro profylaxi aterosklerózy by se nyní měly zvažovat vyšší dávky aspirinu, než jsou přítomny v „baby aspirinech“, poskytovaných několikrát denně. – Harry S. Jacob, MD

Další informace:

• Undas A, Brummel-Ziedins K, Mann K. Antitrombotické vlastnosti aspirinu a rezistence na aspirin: mimo striktně protidestičkové účinky. Blood. 2007;109:2285-2292.

.