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O efeito da Aspirina na homeostase é bem conhecido. A aspirina de baixa dose (ácido acetilsalicílico, 81 mg) inibe a enzima Cox-1, que produz tromboxano A-2, necessário para a agregação plaquetária.
“O efeito primário da aspirina como anticoagulante é pensado para envolver a função plaquetária; contudo, a aspirina também é um anti-inflamatório”, disse Kenneth Mann, PhD, professor do departamento de bioquímica da Universidade de Vermont.
Less clear are other methods by which aspirin act as anticoagulant. Em um artigo de revisão publicado em Blood, Mann, Anetta Undas, MD, PhD e colegas apresentou uma visão geral de outras possíveis propriedades antitrombóticas da aspirina.
Formação de trombina
Trombina (Fator II ativado ), uma protease serina, converte o fibrinogênio em feixes insolúveis de fibrina. A fibrina, uma proteína, cruza-se com a enzima Factor XIII (Fator estabilizador de fibrina FXIII) e combina-se com plaquetas para formar um coágulo.
Estudos de modelos de lesão microvascular demonstraram que a aspirina na dose diária de 30 mg administrada durante uma semana diminuiu a formação de trombina em pacientes saudáveis. A aspirina em doses mais elevadas (75 mg e 300 mg) diminuiu as concentrações de marcadores de trombina de forma semelhante, tal como uma dose única de 500 mg após um período de terapia com aspirina. Este efeito de redução da trombina foi encontrado em indivíduos saudáveis e pacientes com risco aumentado de doença arterial coronária.
Uma evolução de sete dias de baixa dose (75 mg) de aspirina foi associada a um consumo mais lento de protrombina (em 29%), formação de trombina (em 27,2%) e formação de protrombinase (em 29%) no local da lesão microvascular.
Aspirina também diminuiu a ativação da FXIII pela trombina e diminuiu a taxa máxima de clivagem da FXIII. Os pesquisadores apontaram que estudos sobre os efeitos diretos de altas doses de aspirina sobre o plasma e coagulação sanguínea in vitro têm fornecido resultados mistos.
Inibição do fator tecidual
A exposição do fator tecidual exposto/expresso no subendotelium desencadeia a coagulação in vivo. De acordo com os pesquisadores, estudos sugerem que a aspirina pode inibir a síntese do fator tecidual exposto/expresso em monócitos e reduzir a expressão do fator tecidual em placas arteroscleróticas.
“Os processos inflamatório e de coagulação estão ligados; por exemplo, o fator proteína tecidual está associado tanto à resposta inflamatória quanto à coagulação, e o fator tecidual é o iniciador primário do sistema de coagulação”, disse Mann em uma entrevista.
“O efeito anti-inflamatório da administração de aspirina crônica também provavelmente regula para baixo a apresentação do fator tecidual pelas células inflamatórias na circulação sanguínea”. Ele também altera potencialmente a apresentação do fator tecidual pelas células endoteliais vasculares. Os processos de inflamação-coagulação são áreas de investigação activa. Esperamos que as relações sejam resolvidas com o aperfeiçoamento das tecnologias nos próximos anos”, disse ele.
Polimorfismos e fibrina
Quando a aspirina inibe a geração de trombina, ela subsequentemente inibe a criação de fibrina nas paredes arteriais, interrompendo assim a hemostasia. Ao ser introduzida na fibrina, a aspirina pode interferir na ativação e função do FXIII porque o fibrinogênio e a fibrina aumentam a ativação do FXIII em aproximadamente 100 vezes. Polimorfismos genéticos influenciados pela aspirina podem consequentemente alterar a estabilidade da rede de fibrina.
O polimorfismo Val34Leu na cadeia A de FXIII está muito próximo ao local de clivagem do trombina em Arg37-Glyl38. Tem sido sugerido que esta mutação pode influenciar a ativação do FXIII devido a sua posição relativa. Os pesquisadores mostraram que uma administração de 75 mg de aspirina por dia em sete dias inibe a ativação de FXIII em maior grau em pacientes com LEU34-positivos saudáveis em comparação com pacientes com o genótipo Val34Val.
Mann e colegas citaram um estudo das propriedades do coágulo de fibrina em indivíduos saudáveis com três variantes alélicas da mutação de FXIII Val34Leu antes e depois de terem recebido 300 mg de aspirina. Após quatro horas, pacientes com o alelo LEU34 apresentaram permeabilidade ao coágulo significativamente maior, embora a permeabilidade tenha aumentado em associação com o polimorfismo do Val34Leu em algum grau em todos os pacientes.
Os pesquisadores sugeriram que a aspirina altera o reticulado da fibrina em maior grau em indivíduos com o alelo LEU34, em comparação com indivíduos com o genótipo Val34Val. Portanto, pode existir uma associação farmacogenética entre os efeitos antitrombóticos da aspirina e a presença do alelo FXIII LEU34, segundo os pesquisadores.
Um polimorfismo comum do gene B3-integrin, PIA1A2, pode modular o efeito das alterações relacionadas à aspirina na formação da trombina. Estudos têm encontrado agregação plaquetária comprometida em pacientes com o alelo PI*A2 que foram tratados com aspirina.
Outros métodos de modulação
Estudos in vitro e in vivo demonstraram que o fibrinogênio é acetilado com a administração de aspirina em altas doses (650 mg a cada 12 horas). In vivo, a acetilação do fibrinogênio altera a sua estrutura, alterando assim as propriedades do coágulo sanguíneo subsequente. Em indivíduos que tomam 650 mg de aspirina duas vezes ao dia, a extensão da acetilação do fibrinogênio está inversamente correlacionada com o tempo de lise do coágulo. Outros estudos mostraram que a aspirina altera a porosidade do gel de fibrina e afeta a permeabilidade do coágulo.
Aspirina e colesterol
Os pesquisadores observaram uma correlação positiva entre colesterol total ou colesterol lipoproteico de baixa densidade e a quantidade de trombina gerada após a administração de aspirina. Estudos mostraram que 75 mg de aspirina diariamente reduziu a formação de trombina apenas em pacientes cujo nível de colesterol total estava abaixo de 200 mg/dL. Em pacientes com níveis de colesterol total entre 200 mg/dL e 250 mg/dL, as doses baixas de aspirina não parecem prejudicar a formação de trombina. Entretanto, 300 mg de aspirina por dia mostrou inibir a geração de trombina em pacientes com colesterol total inferior a 240 mg/dL e colesterol LDL inferior a 155 mg/dL.
Pesquisadores sugeriram que há evidências suficientes para concluir que a aspirina afeta a coagulação sanguínea em muitos níveis, não simplesmente a função plaquetária. A aspirina pode reduzir a formação de trombina e subsequentemente afectar a produção de fibrina. Também pode afetar o acetilato fibrinogênio, resultando em aumento da permeabilidade do coágulo e lise, de acordo com os pesquisadores.
“As propriedades qualitativas e quantitativas das proteínas pró- e anti-coagulação do sangue são altamente variáveis dentro da população, devido a fatores tanto genéticos como ambientais. A função plaquetária também é altamente variável”, disse Mann. “Não é surpreendente que os efeitos protetores diferenciais da aspirina sejam observados em toda a população”.
Os pesquisadores concluíram que esses efeitos anticoagulantes adicionais da aspirina são cada vez mais importantes à medida que a aspirina se torna mais amplamente utilizada na terapia antitrombótica. – por Carey Cowles
Nota do editor: Estes importantes achados proporcionam uma compreensão dos achados anteriores de que os efeitos anticoagulantes da aspirina em babuínos são marcadamente amplificados se forem fornecidas múltiplas administrações por dia. Isto foi inexplicável se apenas o efeito irreversível da aspirina na função plaquetária for considerado. Além disso, os dados analisados neste artigo sugerem que doses mais elevadas de aspirina do que as presentes nas “aspirinas para bebés, fornecidas várias vezes ao dia, devem agora ser consideradas para a profilaxia da arteriosclerose. – Harry S. Jacob, MD
Para mais informações:
- Undas A, Brummel-Ziedins K, Mann K. Propriedades antitrombóticas da aspirina e resistência à aspirina: para além das acções estritamente antiplaquetárias. Sangue. 2007;109:2285-2292.
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