Free Press

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Angioedém.

Od roku 1984 byl u většiny inhibitorů ACE hlášen závažný život ohrožující angioedém. Celkový výskyt u některých inhibitorů ACE je přibližně 0,1 až 0,2 %. Předpokládá se, že etiologie není imunogenní a může souviset se zvýrazněnou aktivitou bradykininu. Obvykle se jedná o angioedém bez bodového otoku kůže, sliznice nebo podkožní tkáně.
Nástup angioedému spojeného s užíváním inhibitorů ACE může být opožděn o týdny nebo měsíce. Pacienti mohou mít více epizod angioedému s dlouhými intervaly bez příznaků. Angioedém se může vyskytnout s kopřivkou nebo bez ní.
U pacientů léčených inhibitory ACE byl hlášen angioedém obličeje, končetin, rtů, jazyka, glotis a/nebo hrtanu. V takových případech je třeba přípravek okamžitě vysadit a pacienta pečlivě sledovat až do vymizení otoku. V případech, kdy je otok omezen na obličej a rty, stav obvykle ustoupí bez léčby, i když antihistaminika byla užitečná při zmírnění příznaků. Angioedém spojený s edémem hrtanu může být smrtelný nebo téměř smrtelný. Zdá se, že není rozdíl ve výskytu angioedému u pacientů obou pohlaví nebo u pacientů se srdečním selháním či hypertenzí. Ve většině hlášených případů se příznaky objevily během prvního týdne léčby.
Ve studiích v USA byl u černošských pacientů užívajících monoterapii inhibitory ACE hlášen vyšší výskyt angioedému ve srovnání s nečernošskými pacienty. Je třeba také poznamenat, že v kontrolovaných klinických studiích prováděných v Evropě a Severní Americe mají inhibitory ACE u černošských pacientů menší vliv na krevní tlak než u nečernošských pacientů.
Pacienti užívající současně inhibitor mTOR (např. temsirolimus) nebo současně léčbu inhibitorem DPP-IV (např. vildagliptin) nebo inhibitorem neutrální endopeptidázy mohou být vystaveni zvýšenému riziku angioedému. Při zahájení léčby inhibitorem mTOR nebo inhibitorem DPP-IV nebo inhibitorem neutrální endopeptidázy (viz bod 4.3 Kontraindikace) u pacienta, který již užívá inhibitor ACE, je třeba postupovat opatrně.

Střevní angioedém.

U pacientů léčených inhibitory ACE byl hlášen střevní angioedém. Tito pacienti se prezentovali bolestmi břicha (s nevolností nebo zvracením nebo bez nich); v některých případech nebyl v anamnéze předchozí angioedém obličeje a hladiny C-1 esterázy byly normální. Angioedém byl diagnostikován pomocí postupů zahrnujících CT břicha nebo ultrazvuk nebo při operaci a příznaky ustoupily po vysazení inhibitoru ACE. Střevní angioedém by měl být zahrnut do diferenciální diagnózy pacientů užívajících inhibitory ACE s bolestmi břicha.

Pacienti s anamnézou angioedému nesouvisejícího s léčbou inhibitory ACE mohou být při užívání inhibitoru ACE vystaveni zvýšenému riziku angioedému.
Existují zprávy, kdy po přechodu na jiný inhibitor ACE došlo k recidivě edému, a jiné, kde tomu tak nebylo. Vzhledem k možné závažnosti této vzácné příhody by u pacientů s anamnézou angioedému na lék této třídy neměl být používán jiný inhibitor ACE (viz bod 4.3 Kontraindikace). Pokud je pravděpodobné, že postižení jazyka, glotis nebo hrtanu způsobí obstrukci dýchacích cest, měla by být neprodleně provedena vhodná terapie, včetně podání adrenalinu a kyslíku, nebo by měl být pacient hospitalizován. Léčebná terapie progredujícího angioedému by měla být agresivní. Pokud nedojde k rychlé reakci, může být nutná orální/nasální intubace nebo zajištění dýchacích cest chirurgickou cestou (např. krikothyrotomie nebo tracheostomie) s následnou mechanickou ventilací. Pacienti, kteří reagují na medikamentózní léčbu, by měli být pečlivě sledováni kvůli možnému rebound fenoménu.

Hypotenze.

U pacientů zahajujících léčbu inhibitory ACE se může objevit hypotenze. Nadměrná hypotenze se u nekomplikovaných pacientů s hypertenzí vyskytuje zřídka, ale je možným důsledkem použití u pacientů s poruchou funkce ledvin, u pacientů s nedostatkem soli/objemu, jako jsou pacienti s renovaskulární hypertenzí, zvracením nebo průjmem, pacienti intenzivně léčení diuretiky nebo pacienti podstupující dialýzu (viz bod 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce; bod 4.8 Nežádoucí účinky (nežádoucí účinky)). U pacientů s těžkým městnavým srdečním selháním s přidruženou renální insuficiencí nebo bez ní byla pozorována nadměrná hypotenze. Ta může být spojena se synkopou, neurologickým deficitem, oligurií a/nebo progresivní azotémií, vzácně však s akutním selháním ledvin a/nebo smrtí. Vzhledem k možnému poklesu krevního tlaku u těchto pacientů by měla být léčba zahájena nízkými dávkami pod velmi pečlivým dohledem. Tito pacienti by měli být pečlivě sledováni po dobu prvních 2 týdnů léčby a při každém zvýšení dávky nebo zahájení či zvýšení diuretické léčby.
Podobné úvahy se mohou týkat pacientů s ischemickou chorobou srdeční nebo cerebrovaskulární, u nichž by nadměrný pokles krevního tlaku mohl vést k infarktu myokardu nebo cerebrovaskulární příhodě. U všech vysoce rizikových pacientů je vhodné zahájit léčbu nižšími dávkami, než jaké se obvykle doporučují u nekomplikovaných pacientů.
Pokud dojde k hypotenzi, pacient by měl být uložen do polohy vleže na zádech a v případě potřeby by měl dostat intravenózní infuzi fyziologického roztoku. Přechodná hypotenzní reakce není kontraindikací dalších dávek, které lze obvykle podat bez obtíží, jakmile se krevní tlak po objemové expanzi zvýší.

U pacientů, kteří v době zahájení léčby přípravkem Accupril již dostávají diuretikum, se může objevit symptomatická hypotenze. U těchto pacientů je důležité, pokud je to možné, diuretikum na 2 až 3 dny před zahájením podávání přípravku Accupril vysadit. Pokud není krevní tlak kontrolován samotným přípravkem Accupril, je třeba diuretikum znovu nasadit. Pokud není možné diuretickou léčbu vysadit, zahajte léčbu přípravkem Accupril v nízké počáteční dávce.

Anafylaktoidní reakce během desenzibilizace.

U pacientů, kteří dostávali inhibitory ACE během desenzibilizační léčby jedem blanokřídlých, se vyskytly život ohrožující anafylaktoidní reakce. U stejných pacientů se těmto reakcím podařilo zabránit, když byly inhibitory ACE dočasně vysazeny, ale při neúmyslném opětovném podání se objevily znovu.

Anafylaktoidní reakce během LDL aferézy.

Pacienti podstupující aferézu lipoproteinů o nízké hustotě s absorpcí dextran sulfátu při současné léčbě inhibitorem ACE hlásili anafylaktoidní reakce.

Anafylaktoidní reakce při hemodialýze.

Klinické důkazy ukázaly, že u pacientů hemodialyzovaných pomocí některých membrán s vysokým průtokem (např. polyakrylonitrilové membrány) se při současné léčbě inhibitorem ACE mohou vyskytnout anafylaktoidní reakce. Tato kombinace by se proto neměla používat (viz bod 4.3 Kontraindikace). Doporučuje se používat buď alternativní antihypertenziva, nebo alternativní membrány pro hemodialýzu (např. kuprofan nebo polysulfon PSF).

Fetální/neonatální morbidita a mortalita.

Viz bod 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení, Použití v těhotenství.

Kašel.

Při užívání inhibitorů ACE, včetně chinaprilu, byl hlášen kašel. Charakteristický je kašel přetrvávající, suchý, neproduktivní a ustupuje po přerušení léčby. Četnost hlášení se zvyšuje od doby, kdy byl kašel poprvé rozpoznán jako nežádoucí účinek léčby inhibitory ACE. V různých studiích se výskyt kašle pohybuje mezi 2 a 15 % v závislosti na léku, dávce a délce užívání. Kašel vyvolaný inhibitory ACE by měl být považován za součást diferenciální diagnózy kašle.
Kašel je často horší vleže nebo v noci a byl častěji hlášen u žen (které tvoří dvě třetiny hlášených případů). Pacienti, kteří kašlou, mohou mít zvýšenou bronchiální reaktivitu ve srovnání s těmi, kteří nekašlou. Pozorovaná vyšší frekvence tohoto nežádoucího účinku u nekuřáků může být způsobena vyšší mírou tolerance kuřáků ke kašli.
Kašel je pravděpodobně způsoben stimulací plicního kašlacího reflexu kininy (bradykinin) a/nebo prostaglandiny, které se hromadí v důsledku inhibice ACE. Jakmile se u pacienta objeví nesnesitelný kašel, může být učiněn pokus o převedení pacienta na jiný inhibitor ACE; reakce se může opakovat, ale není tomu tak vždy. V závažných případech může být nutná změna na jinou třídu léků.

Hypoglykémie a diabetes.

Inhibitory ACE byly spojeny s hypoglykémií u diabetických pacientů užívajících inzulin nebo perorální hypoglykemika; může být nutné pečlivější sledování diabetických pacientů.

Hyperkalémie.

Inhibitory ACE snižují tvorbu angiotenzinu II, což má za následek snížení produkce aldosteronu a zvýšení hladiny draslíku v séru (> 5,5 mEq/l). Hyperkalémie je pravděpodobnější u pacientů s určitým stupněm poškození ledvin, u těch, kteří současně užívají draslík šetřící diuretika, doplňky draslíku, náhražky soli obsahující draslík nebo jiné léky, o nichž je známo, že zvyšují hladiny draslíku v séru. Zvýšenému riziku hyperkalémie mohou být vystaveni zejména diabetici a starší pacienti. U některých pacientů může hyponatrémie koexistovat s hyperkalémií. Doporučuje se, aby si pacienti léčení inhibitory ACE nechali čas od času změřit sérové elektrolyty (včetně draslíku, sodíku a močoviny) (viz bod 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakcí). To je důležitější u pacientů užívajících diuretika. Při současném podávání může chinapril snížit hypokalémii vyvolanou thiazidovými diuretiky.

Hyponatrémie a syndrom nepřiměřeného antidiuretického hormonu (SIADH).

U některých pacientů léčených jinými inhibitory ACE byl pozorován syndrom nepřiměřeného antidiuretického hormonu (SIADH) a následná hyponatrémie. Doporučuje se pravidelně monitorovat hladinu sodíku v séru u starších osob a u dalších pacientů s rizikem hyponatrémie.

Neutropenie/agranulocytóza.

U inhibitorů ACE byla hlášena agranulocytóza a útlum kostní dřeně (včetně leukopenie/neutropenie). Ty se většinou vyskytly u pacientů s již existující poruchou funkce ledvin, kolagenním onemocněním cév, imunosupresivní léčbou nebo kombinací těchto komplikujících faktorů. Většina epizod leukopenie a neutropenie byly ojedinělé, přechodné výskyty bez jakýchkoli souvisejících klinických příznaků. Navíc v současné době chybí údaje, které by prokázaly příčinnou souvislost.
Doporučuje se zvážit pravidelné sledování počtu bílých krvinek u pacientů s kolagenním vaskulárním onemocněním, onemocněním ledvin (sérový kreatinin ≥ 180 mikromol/l) a u pacientů léčených více léky, o nichž je známo, že jsou nefrotoxické nebo myelosupresivní.

Dermatologické reakce.

U inhibitorů ACE byly vzácně hlášeny dermatologické reakce charakterizované makulopapulózní pruritickou vyrážkou a někdy fotosenzitivitou. Byly také hlášeny vzácné a někdy závažné kožní reakce (např. lichenoidní erupce, psoriáza, vyrážka podobná pemfigu, růžovka, Stevens-Johnsonův syndrom). Příčinnou souvislost je obtížné posoudit.

Kožní reakce na jeden inhibitor ACE se nemusí vyskytnout u jiného léku stejné třídy. Byly však hlášeny případy zkřížené reaktivity.

Narušení chuti (dysgeuzie).

U vysokých dávek jednoho inhibitoru ACE byla hlášena vysoká incidence poruch chuti (až 12,5 %), ale celková incidence pro tuto třídu je pravděpodobně nízká (< 0,5 %). Relevantních údajů je však málo a je obtížné je interpretovat.
Narušení chuti bylo popsáno jako potlačení chuti nebo kovový pocit v ústech. Dysgeuzie se obvykle objevuje během několika prvních týdnů léčby a může vymizet během 1 až 3 měsíců navzdory pokračující léčbě.

Chirurgie/anestezie.

U pacientů, kteří podstupují velký chirurgický zákrok nebo vyžadují anestezii, může být hypotenze způsobená anestetickými látkami u pacientů užívajících inhibitory ACE vyšší z důvodu interference s kompenzačními mechanismy spojenými s renin angiotenzinovým systémem. Pokud by došlo k perioperační hypotenzi, byla by nutná objemová expanze.

Valvulární stenóza.

Pacienti s aortální stenózou jsou při léčbě vazodilatancii vystaveni zvláštnímu riziku snížení koronární perfuze a hypotenze. Vazodilatancia mohou mít tendenci snižovat diastolický tlak, a tím i koronární perfuzní tlak, aniž by došlo k současnému snížení potřeby kyslíku v myokardu, které obvykle vazodilataci doprovází. Skutečný klinický význam této obavy je nejistý. Přesto je třeba se u těchto pacientů inhibitorům ACE vyhnout.

Současné užívání inhibitorů ACE nebo antagonistů angiotenzinových receptorů a protizánětlivých léků a thiazidových diuretik.

Současné užívání léku inhibujícího ACE (inhibitor ACE nebo antagonista angiotenzinových receptorů) a protizánětlivého léku (NSAID nebo inhibitor COX-2) a thiazidového diuretika zvyšuje riziko poškození ledvin. To zahrnuje i použití ve fixních kombinacích přípravků obsahujících více než jednu třídu léčiv. Současné užívání všech tří tříd těchto léků by mělo být doprovázeno zvýšeným monitorováním sérového kreatininu, zejména při zahájení léčby. Současné užívání léčivých přípravků z těchto tří tříd by mělo být používáno s opatrností zejména u starších pacientů nebo u pacientů s již existující poruchou funkce ledvin.

Blokáda renin angiotenzin aldosteronového systému (RAAS).

V důsledku inhibice RAAS byly u citlivých jedinců s městnavým srdečním selháním hlášeny hypotenze, synkopa, hyperkalémie a změny funkce ledvin (včetně akutního selhání ledvin), zejména při kombinaci léčivých přípravků, které tento systém ovlivňují. Duální blokáda RAAS inhibitory ACE, blokátory receptorů pro angiotenzin nebo přímým inhibitorem reninu, jako je aliskiren, je spojena se zvýšeným rizikem vzniku těchto stavů ve srovnání s monoterapií. Rutinní kombinovaná léčba s přípravky působícími na RAAS se nedoporučuje a měla by být omezena na individuálně definované případy s pečlivým sledováním krevního tlaku, renálních funkcí a hladin elektrolytů (viz bod 4.3 Kontraindikace).

Použití při poruše funkce jater.

Hepatitida nebo jaterní selhání byly v klinických studiích s chinaprilem pozorovány zřídka, nicméně hepatitida (hepatocelulární a/nebo cholestatická), zvýšení jaterních enzymů a/nebo sérového bilirubinu se vyskytly během léčby jinými inhibitory ACE u pacientů s již existujícími jaterními abnormalitami nebo bez nich. Ve většině případů došlo k ústupu těchto změn po vysazení léku. U pacientů s poruchou funkce jater v důsledku alkoholické cirhózy bylo prokázáno, že poločas rozpadu chinaprilu byl ve srovnání s věkově odpovídajícími kontrolovanými dobrovolníky dvojnásobný. To naznačuje, že jaterní metabolismus je důležitým aspektem metabolismu chinaprilu. Nedošlo ke změně poločasu chinaprilátu pravděpodobně proto, že jeho hlavním způsobem odstraňování je vylučování ledvinami. Plazmatické hladiny chinaprilátu však byly nižší než u odpovídajících kontrol. Výsledky naznačují, že byla narušena nejen rychlost, ale i rozsah přeměny chinaprilu na chinaprilát. Zejména u pacientů s těžkou jaterní insuficiencí může dojít ke snížení účinnosti chinaprilu v důsledku selhání přeměny na aktivní metabolit.
Quinapril v kombinaci s diuretikem by měl být používán s opatrností u pacientů s poruchou jaterních funkcí nebo progresivním jaterním onemocněním, protože menší změny rovnováhy tekutin a elektrolytů mohou precipitovat jaterní kóma.

Použití při poruše funkce ledvin.

V důsledku inhibice systému renin-angiotenzin-aldosteron lze u citlivých jedinců předpokládat změny funkce ledvin. U pacientů s těžkým srdečním selháním, jejichž funkce ledvin může záviset na aktivitě systému renin-angiotenzin-aldosteron, může být léčba inhibitory ACE, včetně přípravku Accupril, spojena s oligurií a/nebo progresivní azotémií a vzácně s akutním selháním ledvin a/nebo úmrtím (viz oddíl 4.8 Nežádoucí účinky (Nežádoucí účinky)).
V klinických studiích u pacientů s hypertenzí s jednostrannou nebo oboustrannou stenózou renální tepny bylo u 20 % pacientů pozorováno zvýšení dusíku močoviny v krvi a sérového kreatininu. Tato zvýšení byla obvykle reverzibilní po vysazení inhibitoru ACE. Inhibitory ACE by neměly být používány u pacientů se známou nebo předpokládanou stenózou renální tepny (viz bod 4.3 Kontraindikace). Pokud je inhibitor ACE podáván pacientovi se stenózou renální tepny zásobující osamocenou ledvinu nebo s bilaterální stenózou renální tepny, může dojít k akutní renální insuficienci. Inhibice ACE může také způsobit snížení funkce ledvin u pacientů se stenózou tepny zásobující transplantovanou ledvinu. Předpokládá se, že stenóza renální tepny snižuje tlak v aferentní glomerulární arteriole a transglomerulární hydrostatický tlak je pak udržován konstrikcí eferentní arterioly vyvolanou angiotenzinem II. Při podání inhibitoru ACE se eferentní arteriola uvolní, glomerulární filtrační tlak klesne a může dojít k selhání ledvin. Trombotický uzávěr zúžené renální tepny může být precipitován inhibitory ACE.

Poločas chinaprilátu se prodlužuje s poklesem clearance kreatininu. Pacienti s clearance kreatininu < 60 ml/min vyžadují nižší počáteční dávku chinaprilu (viz bod 4.2 Dávkování a způsob podání). Dávka těchto pacientů by měla být titrována směrem nahoru na základě terapeutické odpovědi a funkce ledvin by měla být pečlivě sledována, i když počáteční studie nenaznačují, že by chinapril vyvolával další zhoršení funkce ledvin.
U osob s clearance kreatininu < 40 ml/min/1,73 m2 se chinaprilát sice kumuloval, ale ne v takové míře, jak by naznačoval prodloužený poločas (2,2 až 12 hodin), což znamená, že nabývají na významu alternativní metody odstraňování. U některých pacientů s hypertenzí nebo srdečním selháním bez zjevného preexistujícího renovaskulárního onemocnění došlo ke zvýšení dusíku močoviny v krvi a sérového kreatininu, které je obvykle malé a přechodné. K tomu dochází spíše u pacientů s již existující poruchou funkce ledvin nebo u pacientů užívajících diuretika. Může být nutné snížení dávky inhibitoru ACE a/nebo vysazení diuretika.
Pokud došlo ke zhoršení renálních funkcí po léčbě jedním inhibitorem ACE, pak je pravděpodobné, že bylo precipitováno jiným a u těchto pacientů by bylo vhodnější použití jiné třídy antihypertenziv. Pacienti s jednostranným onemocněním renálních tepen představují zvláštní problém, protože zhoršení renálních funkcí nemusí být patrné z měření močoviny v krvi a sérového kreatininu.
Některé inhibitory ACE byly spojeny s výskytem proteinurie (až 0.7 %) a/nebo zhoršení funkce ledvin u pacientů s jednou nebo více z následujících charakteristik: vysoký věk, již existující onemocnění ledvin, souběžná léčba kalium šetřícími diuretiky nebo vysokými dávkami jiných diuretik, omezená srdeční rezerva nebo léčba nesteroidními protizánětlivými léky.
Vyhodnocení pacientů s hypertenzí by mělo vždy zahrnovat posouzení funkce ledvin (viz bod 4.2 Dávkování a způsob podání).

Použití u starších osob.

Starší pacienti vykazovali zvýšenou plochu pod časovou křivkou plazmatické koncentrace (AUC) a maximální hladiny chinaprilátu ve srovnání s hodnotami pozorovanými u mladších pacientů; zdá se, že to souvisí spíše se sníženou funkcí ledvin než s věkem samotným. V kontrolovaných a nekontrolovaných studiích přípravku Accupril, kde bylo 918 (21 %) pacientů starších 65 let, nebyly pozorovány žádné celkové rozdíly v účinnosti nebo bezpečnosti mezi staršími a mladšími pacienty. Nelze však vyloučit větší citlivost některých starších individuálních pacientů.

Pediatrické použití.

Bezpečnost a účinnost přípravku Accupril u dětí nebyla stanovena.

Vliv na laboratorní testy.

Nejsou k dispozici žádné údaje.