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4.4 特別な警告と使用上の注意

血管浮腫

1984年から、ほとんどのACE阻害剤で、生命にかかわる重度の血管浮腫が報告されるようになりました。 一部のACE阻害剤では、全体の発生率は約0.1～0.2％です。 病因は非免疫原性で、ブラジキニン活性の亢進に関連していると考えられています。 通常、血管性浮腫は、皮膚、粘膜、皮下組織の非点状浮腫です。
ACE阻害剤の使用に伴う血管性浮腫の発症は、数週間から数ヶ月間遅れることがあります。 患者は、無症状期間が長く、血管性浮腫のエピソードを複数回経験することがある。
顔面、四肢、唇、舌、声門、喉頭の血管性浮腫がACE阻害剤で治療された患者で報告されています。 このような場合には、速やかに投与を中止し、腫脹が消失するまで患者の状態を十分に観察する必要があります。 腫れが顔や唇に限られている場合、抗ヒスタミン剤が症状の緩和に有用ですが、一般にこの症状は治療なしで治まります。 喉頭蓋水腫を伴う血管性浮腫は、致死的または致死的な状態になることがあります。 血管性浮腫の発生率は、男女の別なく、また心不全や高血圧のある患者でも差はないようです。
米国での調査では、ACE阻害剤単剤療法を受けた黒人患者では、非黒人患者に比べ血管性浮腫の発生率が高いことが報告されています。 また、欧州および北米で実施された対照臨床試験において、ACE阻害剤の血圧に対する効果は、黒人患者では非黒人患者よりも低いことが報告されています。
mTOR阻害剤（例：テムシロリムス）またはDPP-IV阻害剤（例：ビルダグリプチン）治療または中性エンドペプチダーゼ阻害剤を併用している患者については、血管浮腫のリスクが高くなると考えられるため、併用する場合は、血管浮腫のリスクを軽減するために、投与開始後1週間以内に投与してください。 ACE阻害剤を服用している患者において、mTOR阻害剤、DPP-IV阻害剤または中性エンドペプチダーゼ阻害剤（4.3禁忌参照）を開始する場合は注意が必要です。

腸管血管浮腫

ACE阻害剤を使用している患者において腸管血管浮腫が報告されています。 これらの患者は腹痛（吐き気または嘔吐を伴うか伴わない）を呈し、顔面血管性浮腫の既往がなく、C-1エステラーゼ値が正常であった症例もある。 腹部CTスキャンや超音波検査などの処置、あるいは手術時に血管浮腫と診断され、ACE阻害剤の投与中止により症状は消失しました。 ACE阻害剤投与中に腹痛を呈した患者の鑑別診断には腸管血管性浮腫を含めるべきである。
ACE阻害剤投与と無関係な血管性浮腫の既往がある患者は、ACE阻害剤投与中に血管性浮腫のリスクが高まる可能性がある。
別のACE阻害剤に変更すると浮腫が再発する報告もあるが、再発しない場合もある。 この稀な事象の重大性を考慮し、このクラスの薬剤で血管浮腫を起こしたことのある患者には、別のACE阻害剤を使用すべきではありません（4.3項 禁忌を参照）。 舌、声門、喉頭への浸潤が気道閉塞を引き起こす可能性がある場合、アドレナリンや酸素投与などの適切な治療を速やかに行うか、患者を入院させる必要があります。 進行性の血管性浮腫の内科的治療は、積極的に行う必要があります。 迅速な反応が得られない場合は、経口/経鼻挿管または外科的手段（輪状甲状靭帯切除術または気管切開術など）による気道確保が必要であり、その後人工呼吸が必要な場合があります。

低血圧 ACE阻害剤による治療を開始した患者には低血圧が起こる可能性がある。 過度の低血圧は合併症のない高血圧患者ではほとんど見られませんが、腎機能が低下している患者、腎血管性高血圧患者、嘔吐や下痢などの塩分・体積不足の患者、利尿剤で強力に治療されている患者、透析を受けている患者での使用により起こりえます（4.5他の薬剤と他の形態の相互作用； 4.8 副作用（望ましくない作用）項をご参照ください）。 腎不全を伴う、または伴わない重度のうっ血性心不全の患者では、過度の低血圧が観察されています。 これは失神、神経障害、乏尿および/または進行性アゾ血症を伴うことがありますが、まれに急性腎不全および/または死亡を伴います。 これらの患者では血圧が低下する可能性があるため、治療は非常に緊密な監視の下で低用量から開始する必要があります。 また、虚血性心疾患や脳血管疾患を有する患者においても、過度の血圧低下により心筋梗塞や脳血管障害を引き起こす可能性があるため、投与開始後2週間は注意深く経過を観察する必要があります。 すべての高リスクの患者では、合併症のない患者に通常推奨される用量よりも低い用量で治療を開始することが望ましい。
低血圧が生じた場合、患者を仰臥位にさせ、必要に応じて正常食塩水を静脈内注入する必要がある。 一過性の低血圧反応は、通常、体積膨張後に血圧が上昇すれば問題なく投与できる追加投与の禁忌ではない。
アキュプリルの投与開始時にすでに利尿剤を投与されている患者では、症候性低血圧を発症することがある。 このような患者では、可能であれば、アキュプリルを開始する前に2～3日間利尿剤を中止することが重要である。 アキュプリル単独で血圧がコントロールできない場合は、利尿剤の投与を再開する必要があります。

減感作時のアナフィラキシー様反応 ヒフバエ毒による減感作治療中にACE阻害剤を投与された患者は、生命を脅かすアナフィラキシー様反応を持続しています。 6046>

LDLアフェレーシス時のアナフィラキシー反応

デキストラン硫酸吸収による低密度リポ蛋白アフェレーシスでACE阻害剤併用時にアナフィラキシー反応が報告されています。

血液透析中のアナフィラキシー様反応

特定の高フラックス膜（ポリアクリロニトリル膜等）を用いて血液透析を行った患者では、ACE阻害剤との併用によりアナフィラキシー様反応を起こしやすいことが臨床的に証明されている。 したがって、この組み合わせは使用しないこと（セクション 4.3 禁忌を参照）。 6046>

胎児・新生児死亡率：

「4.6 生殖能、妊娠及び授乳期、妊娠中の使用」の項を参照

せき：

キナプリルを含むACE阻害剤の使用で咳が報告されています。 特徴的なのは、咳が持続し、乾燥し、非生産的で、治療を中止すると治ることです。 咳がACE阻害剤治療の副作用として最初に認識されて以来、報告頻度は増加しています。 様々な研究において、咳の発生率は薬剤、投与量、使用期間によって2％から15％の間で変化しています。 ACE阻害剤による咳は、咳の鑑別診断の一部として考慮されるべきです。
咳は横になったときや夜間に悪化することが多く、女性（報告例の2/3を占める）に多く報告されています。 咳をする患者は、しない患者に比べ、気管支の反応性が高まっている可能性があります。 非喫煙者でこの副作用の頻度が高いのは、喫煙者の咳に対する耐性が高いためかもしれません。
咳は、ACE阻害により蓄積されたキニン（ブラジキニン）および/またはプロスタグランジンによる肺咳反射の刺激による可能性が最も高いと言われています。 患者が耐え難い咳をした場合、別のACE阻害剤に変更することを試みることがある。この反応は再発することがあるが、必ずそうなるわけではない。 重症例では他の薬剤への変更が必要となる場合があります。

低血糖と糖尿病

ACE阻害剤は、インスリンまたは経口血糖降下剤を使用している糖尿病患者における低血糖と関連しています；糖尿病患者のより詳細なモニタリングが必要な場合があります。

高カリウム血症 ACE阻害剤はアンジオテンシンⅡの生成を減少させ、その結果アルドステロンの産生が減少し血清カリウム値が上昇する（> 5.5 mEq/L）。 高カリウム血症は、ある程度の腎機能障害がある患者、カリウムを節約する利尿剤、カリウム補給剤、カリウムを含む食塩代替物、または血清カリウム値を上げることが知られている他の薬剤を併用している患者でより起こりやすくなります。 糖尿病患者および高齢の患者は特に、高カリウム血症のリスクが高い可能性があります。 患者によっては、低ナトリウム血症が高カリウム血症と併存することがあります。 ACE阻害剤治療を受けている患者は、時々血清電解質（カリウム、ナトリウム、尿素を含む）を測定することが推奨されます（「4.5他の医薬品との相互作用およびその他の形態」の項を参照）。 これは利尿剤を服用している患者ではより重要である。 キナプリルを併用すると、チアジド系利尿薬による低カリウム血症を軽減することができる。

低ナトリウム血症と不適切な抗利尿ホルモン症候群（SIADH）

他のACE阻害剤で治療を受けた一部の患者で不適切な抗利尿ホルモン症候群（SIADH）とその後の低ナトリウム血が観察されることがある。 高齢者や低ナトリウム血症のリスクがある患者においては、血清ナトリウム値を定期的にモニターすることが推奨されます。

無顆粒球症：ACE阻害剤で無顆粒球症や骨髄抑制（白血球減少/無顆粒球症を含む）が報告されています。 これらは、ほとんどが既存の腎機能障害、膠原病性血管疾患、免疫抑制剤治療、あるいはこれらの合併症を持つ患者さんで発生しています。 白血球減少および好中球減少のエピソードのほとんどは、関連する臨床症状を伴わない単発の一過性のものである。 また、因果関係を証明するデータは現在のところありません。
膠原病血管疾患、腎疾患（血清クレアチニン180μmol/L以上）、腎毒性または骨髄抑制性が知られている薬剤による多剤投与中の患者においては、白血球数の定期的なモニタリングを検討することが推奨されています。

皮膚反応 ACE阻害剤で、斑点状痒疹と時に光線過敏症を特徴とする皮膚反応がまれに報告されています。 また、まれに重篤な皮膚反応（例：苔癬様発疹、乾癬、天疱瘡様発疹、酒さ、Stevens-Johnson症候群）も報告されています。
あるACE阻害剤による皮膚反応は、同じクラスの他の薬剤では起こらないかもしれません。

味覚障害：ACE阻害剤1剤の高用量投与で味覚障害の発現率が高い（最大12.5%）との報告があるが、このクラス全体の発現率は低い（<0.5%）と思われる。
味覚障害は、味覚の抑制や口腔内の金属感として表現される。

手術・麻酔 大手術を受ける患者や麻酔を必要とする患者では、レニン・アンジオテンシン系に関連する代償機構に干渉するため、ACE阻害剤を投与されている患者では麻酔薬による低血圧が大きくなる可能性があります。 周術期の低血圧が発生した場合は、体積の拡張が必要となる。

弁膜症 大動脈弁狭窄症患者は、血管拡張薬による治療で冠動脈灌流の低下と低血圧の特別なリスクを抱えることになる。 血管拡張薬は拡張期血圧を低下させる傾向があり、したがって冠動脈灌流圧も低下するが、通常血管拡張に伴う心筋酸素要求量の減少を伴わないことがある。 この懸念の真の臨床的重要性は不明である。 ACE阻害剤、アンジオテンシン受容体拮抗剤、抗炎症剤、サイアザイド系利尿剤の併用：

ACE阻害剤（ACE阻害剤またはアンジオテンシン受容体拮抗剤）と抗炎症剤（NSAIDまたはCOX-2阻害剤）およびサイアザイド系利尿剤の同時使用は腎障害のリスクを増大させる。 これには、2種類以上の薬剤を含む固定配合剤での使用も含まれます。 これらの3つのクラスの薬剤の併用は、特に治療開始時に血清クレアチニンの監視を強化する必要があります。

レニン・アンジオテンシン・アルドステロン系（RAAS）の二重遮断

RAASを阻害する結果として、低血圧、失神、高カリウム血症、腎機能の変化（急性腎不全など）が、特にこのシステムに作用する医薬品を併用する場合、うっ血性心不全の影響を受けやすい人に報告されています。 ACE阻害剤、アンジオテンシン受容体拮抗剤またはアリスキレンなどの直接レニン阻害剤によるRAASの二重遮断は、単独療法と比較してこれらの症状の発現リスクが高くなります。 RAAS作用薬との日常的な併用療法は推奨されず、血圧、腎機能、電解質レベルの綿密なモニタリングを行い、個別に定義されたケースに限定すべきである（4.3禁忌の項参照）

肝機能障害での使用。

キナプリルの臨床試験では肝炎や肝不全はほとんど認められませんでしたが、他のACE阻害剤との併用により、肝炎（肝細胞性および／または胆汁性）、肝臓酵素の上昇、血清ビリルビンの上昇が、既存の肝臓異常の有無にかかわらず、患者さんで発生しています。 ほとんどの場合、この変化は本剤の投与中止により回復した。 アルコール性肝硬変による肝障害を有する患者では、年齢をマッチさせた対照ボランティアと比較して、キナプリルの半減期が2倍になったことが示されている。 このことは、キナプリルの代謝に肝臓の代謝が重要な役割を果たしていることを示しています。 キナプリルアットの半減期には変化がなかったが、これは腎臓からの排泄が主であるためと思われる。 しかし、血漿中のキナプリラート濃度は、マッチさせた対照群よりも低かった。 この結果は、キナプリルからキナプリラートへの変換の速度だけでなく、その程度も損なわれていることを示唆している。 特に重篤な肝不全患者では、活性代謝物への変換がうまくいかず、キナプリルの有効性が低下する可能性がある。
キナプリルと利尿剤の併用は、肝機能障害や進行性の肝疾患患者では、水分や電解質のバランスのわずかな変化が肝性昏睡を誘発する可能性があるので、慎重に使用する必要がある。

腎障害時の使用

レニン-アンジオテンシン-アルドステロン系を阻害する結果として、影響を受けやすい人では腎機能の変化が予想されます。 腎機能がレニン・アンジオテンシン・アルドステロン系の活性に依存していると考えられる重症心不全患者では、アキュプリルを含むACE阻害剤による治療で、乏尿および/または進行性アゾ血症、まれに急性腎不全や死亡を伴うことがあります（セクション4.を参照）。8 副作用（好ましくない作用）」を参照）。
片側又は両側の腎動脈狭窄を有する高血圧患者を対象とした臨床試験において、血中尿素窒素及び血清クレアチニンの増加が20%の患者で観察されています。 これらの上昇は、通常、ACE阻害剤の投与中止により可逆的であった。 ACE阻害剤は、腎動脈狭窄の既知または疑いのある患者には使用しないでください（4.3項 禁忌を参照）。 単腎に供給している腎動脈に狭窄がある患者、または両側の腎動脈に狭窄がある患者にACE阻害剤を投与すると、急性腎不全を起こすことがあります。 また、移植腎に供給している動脈に狭窄がある患者さんでは、ACE阻害により腎機能が低下することがあります。 腎動脈狭窄により求心性糸球体動脈内の圧力が低下し、アンジオテンシンIIによる遠心性動脈の収縮により経糸球体静水圧が維持されると考えられています。 ACE阻害剤を投与すると、遠心性動脈管が弛緩し、糸球体濾過圧が低下し、腎不全に至ることがある。 狭窄した腎動脈の血栓性閉塞は、ACE阻害剤によって促進されることがある。
キナプリラートの半減期は、クレアチニンクリアランスが低下すると延長される。 クレアチニンクリアランスが＜111＞60mL/minの患者では、キナプリルの初期投与量を少なくする必要がある（「4.2 投与量及び投与方法」の項を参照）。
クレアチニンクリアランスが< 40 mL/min/1.73 m2の患者では、キナプリルは蓄積するが、半減期の延長（2.2～12時間）が示唆するほどではなく、別の除去方法が重要であることを示唆している。 高血圧患者または心不全患者の中には、明らかな既存の再灌流疾患がないにもかかわらず、血中尿素窒素および血清クレアチニンの増加が見られる場合がありますが、これは通常軽度で一過性のものです。 これは、既存の腎障害を持つ患者や利尿剤を服用している患者で起こりやすい。 ACE阻害剤の減量および/または利尿剤の中止が必要な場合があります。
あるACE阻害剤による治療後に腎機能の悪化が起こった場合、別の薬剤によってそれが促進される可能性が高く、これらの患者には別のクラスの降圧剤を使用することが望ましいと思われます。 片側性腎動脈疾患患者では、血中尿素や血清クレアチニンの測定から腎機能の悪化が明らかにならないことがあるため、特別な問題があります。
一部のACE阻害剤では、タンパク尿（最大0.また、ACE阻害剤の中には、高齢、既存の腎疾患、カリウムを節約する利尿剤または高用量の他の利尿剤との併用、心予備能の低下、非ステロイド性抗炎症剤による治療などの特徴を1つ以上持つ患者において、蛋白尿（最大0.7%）および/または腎機能の低下の発生と関連するものがあります。
高血圧患者の評価には、必ず腎機能の評価を含めること（4.2投与量及び投与方法の項参照）。

高齢者での使用

高齢者では、キナプリラの血漿中濃度時間曲線下面積（AUC）とピーク値が若年患者の値に比べ増加したが、これは年齢そのものというよりも腎機能低下と関連していると思われる。 65歳以上の患者918人（21％）を対象としたアキュプリルの対照試験および非対照試験において、高齢者と若年者の間で有効性および安全性に全体的な差は認められませんでした。

小児に対する使用

臨床検査値への影響 該当するデータはありません。