27.1 Úvod – Kapsle jako léková forma
Kapsle jsou jedinečnou lékovou formou s dlouhou historií používání ve farmacii. Původní patent byl vydán v roce 1834 pařížskému lékárníkovi Josephu Gérardu Dublancovi a studentovi farmacie Françoisi Achille Barnabé Mothèsovi na vynález a výrobu želatinových tobolek.1 Základní myšlenkou tobolky je uzavřít léčivo nebo účinnou farmaceutickou látku (API) do obalu bez zápachu, chuti, elegantního, snadno polykatelného a snadno plnitelného. V současné době existují dva hlavní typy tobolek: tvrdé želatinové tobolky a měkké želatinové tobolky, často nazývané softshells. Tato kapitola se zaměří na tvrdé želatinové tobolky. Tvrdou želatinovou kapsli lze použít pro suché náplně, jako je prášek, tekutiny a polotuhé látky, zatímco softshell se používá výhradně pro tekutiny a polotuhé látky. Obvykle je obal tobolky vyroben ze želatiny, ale v posledních letech byla na trh uvedena řada želatinových alternativ. Převážná většina aplikací tobolek je určena k perorálnímu podávání API; existují však i speciální aplikace, jako jsou tobolky, které lze plnit do inhalátorů se suchým práškem, přidávat činidla jako součást diagnostické soupravy a příležitostně jako základ čípku s glycerinem.2 Většina tobolek je plněna suchým práškem; do obalu tobolky však lze plnit i polotuhé látky, nevodné kapaliny a další lékové formy, jako jsou kuličky, mini tablety a dokonce i mini tobolky. O těchto aplikacích bude pojednáno. Z hlediska výroby jsou tobolky jednou z nejflexibilnějších forem. Mohou být vyráběny jednorázově v lékárně, v malosériové výrobě pro klinické studie a až po komerční výrobu se stroji, které mohou vyrábět stovky tisíc tobolek za hodinu. Vzhledem k významu, který tobolky ve farmaceutickém průmyslu mají, je cílem této kapitoly podat široký přehled o tobolkách, želatině, výrobě tobolek, plnění tobolek a formulaci tobolek.
Z pohledu pacienta mají tobolky mnoho výhod, díky kterým patří mezi nejoblíbenější lékové formy na trhu. Obecně lze říci, že většina pacientů považuje obal tobolky za hladký, kluzký a snadněji se polyká než tablety.3 Navíc tobolky vylučují veškerý kontakt léku s ústy, díky čemuž jsou bez chuti a zápachu, protože většina léků má hořkou chuť s nepříjemnou pachutí. To výrazně zlepšuje compliance pacienta a následně i léčebné výsledky. Kromě toho mohou být tobolky vyrobeny s průhlednou, vysoce lesklou fólií, která může být atraktivně barevná a potištěná, a mohou mít elegantní vzhled, což rovněž zlepšuje přijetí pacientem. U pacientů, kteří mají problémy s polykáním, lze tobolku otevřít a obsah nasypat na jídlo, například jablečnou omáčku, což je výhodné pro dětské a geriatrické pacienty.
Z hlediska podávání léčiv mají tobolky mnoho výhod. U lékových forem s okamžitým uvolňováním (IR) je klíčovým krokem rozpad obalu tobolky, který je analogický rozpadu u tablety. U tobolek k tomu dochází snadno; viz diskuse o zesíťování želatiny v oddíle 27.2.2. Kapsle jsou tedy ideální pro infračervené podávání. Kromě toho lze tobolky použít i pro jiné typy profilů uvolňování. Kromě suchých práškových náplní lze do kapslí plnit vícedílné kuličky, jak je znázorněno na obr. 27.1. Například morfin sulfát má krátký poločas a s IR podávacím systémem vyžaduje dávkování každých 8 hodin, ale s dávkováním s řízeným uvolňováním, jako je Avinza nebo Kadian, může být dávkován jednou denně, jak je vidět na obr. 27.2, což je velká výhoda z hlediska compliance. Pro pacienty v ústavním prostředí má větší pohodlí pro ošetřující personál. Navíc u multipartikulárních kuliček můžete mít směs kuliček s různou rychlostí uvolňování. Pokud se podíváte na počáteční fázi farmakokinetického profilu plazmatická koncentrace versus čas na obr. 27.2, vidíte, že počáteční nástup je stejný jako u perorálního roztoku. Je to proto, že potahované kuličky jsou smíchány s nepotahovanými kuličkami pro rychlý nástup úlevy od bolesti. Kromě vložení multipartikulárních kuliček do tobolky lze s moderním plnicím zařízením plnit tobolky i jinými lékovými formami, jako jsou minitablety a všechny možné kombinace kuliček, tablet, tobolek, prášků a dokonce i tekutin, jak ukazuje obr. 27.1.4
Obrázek 27.1. Různé typy náplní, které lze vložit do obalů tvrdých želatinových tobolek.
Zdroj: http://www.epmmagazine.com/news/empty-hard-capsules-and-barrier-packaging-films/.
Obrázek 27.2. Vícedávkové dávkování morfin sulfátu přípravkem Avinza, z oficiální etikety FDA.
Z pohledu společnosti lze kapsle používat v průběhu celého procesu vývoje léku od preklinických studií na hlodavcích přes studie s prvními lidmi až po komerční výrobu produktu uváděného na trh. I když výroba tobolek není tak nákladově efektivní jako výroba tablet, výroba tobolek je stále relativně levná a vzhledem k tomu, že se jedná o pevnou lékovou formu se suchou práškovou náplní, podporují tobolkové formulace dobrou stabilitu ve srovnání s jinými systémy podávání, jako jsou tekuté formulace. Další výhodou tobolek je relativně snadná formulace. U počátečních formulací jsou požadavky na formulaci minimální; s rostoucí rychlostí výroby však rostou i požadavky na formulaci. U tobolek jsou požadavky na formulaci takové, aby se vytvořila konzistentní zátka o konzistentní hmotnosti. U tablet musí formulace dobře téct a být velmi stlačitelná, což je přísnější požadavek než vytvoření zátky s konzistentní hmotností. Relativní jednoduchost formulace tobolek může urychlit proces vývoje, zejména u vysokodávkovaných, špatně stlačitelných léčiv. Díky této jednoduchosti formulace jsou kapsle oblíbené pro klinické studie, kde je rychlost rozhodující. Snad jednou z největších výhod kapslí je, že se mohou podávat samy, což je nutné, aby se lék stal nejprodávanějším, protože náklady na podání zdravotnickým pracovníkem jsou vysoké jako u parenterálních přípravků. Nesamopodávající se přípravky, které jsou velkými prodejci, se obvykle používají pouze u život ohrožujících onemocnění, jako je cukrovka, kdy si pacient musí pravidelně aplikovat injekci.
Jednou z velkých výhod tobolek z hlediska marketingu a pacientů je široká škála barev, velikostí a potisků, které jsou k dispozici pro obaly tobolek (viz obr. 27.3). Mít jedinečné barvy nebo potisky loga může společnostem pomoci vytvořit identifikaci značky výrobku pro marketingové účely. Dobrým příkladem je Nexium (esomeprazol magnesium), což je volně prodejný inhibitor protonové pumpy při gastroezofageálním refluxu. Jedinečná „fialová pilulka“ byla úspěšně použita k vytvoření rozpoznatelné značky výrobku, a to by nebylo možné bez jedinečné fialové barvy obalu tobolky a potisku zlatých pruhů a názvu na obalu tobolky (viz obr. 27.3). Také barva je nejvíce zapamatovatelným znakem léku a je důležitá pro přijetí pacientem. Například byste nechtěli, aby tobolka antidepresiva byla černá nebo tobolka léku na spaní Sunrise žlutá a červená. To je jedna z oblastí, kde se kapsle mohou snadno přizpůsobit široké škále vkusu a požadavků na preference spotřebitelů a vytvořit tak elegantní lékovou formu, která bude pro pacienty přitažlivá.
Obrázek 27.3. Rozmanitost obalu tobolky znázorňující potisk a barvy.
Přes mnohé výhody mají tobolky také některé významné nevýhody. Společně se všemi systémy perorálního podání vystavuje tobolka léčivo gastrointestinálnímu traktu (GI) a GI traktu léčivo. Například některá léčiva při vystavení GI traktu mohou způsobit nevolnost, zvracení a průjem. Jiné léky, jako je železo v prenatálních doplňcích stravy a kapsle s rybím tukem, mají nepříjemný efekt „zpětného říhnutí“, což snižuje compliance pacienta. Kromě toho některé léky, které se v gastrointestinálním traktu snadno rozkládají, ať už v důsledku žaludečních kyselin nebo enzymatické degradace v žaludku a tenkém střevě, nejsou dobrými kandidáty na kapsle. Také u lékových forem s řízeným uvolňováním je maximální doba účinku omezena dobou průchodu gastrointestinálním traktem.
Mezi nevýhody specifické pro tobolky patří interakce mezi léčivem, pomocnými látkami a obalem tobolky. Hydroskopické materiály mohou obal tobolky vysušit a způsobit jeho křehkost. Typický obal tobolky obsahuje 12 až 16 % vody, a pokud obsah vody klesne mnohem níže, může obal při běžné manipulaci prasknout. Obaly tobolek mohou naopak absorbovat vodu z okolního prostředí a v důsledku příliš velkého množství vody mohou nastat problémy se stabilitou léčiva a obal tobolky se může stát lepkavým. Další nevýhodou želatinových obalů tobolek je, že se musíte ujistit, že obaly jsou vyrobeny ze zdroje prostého bovinní spongiformní encefalopatie (BSE). Kromě toho se kapslové zátky vyrábějí mnohem menší silou než tablety, takže u objemných materiálů s vysokou dávkou, jako jsou rostlinné doplňky, bude velikost lékové formy mnohem větší a pacienti dávají přednost menším lékovým formám. Výroba tablet je levnější, protože nemusíte kupovat obaly kapslí, a tablety mají vyšší výrobní rychlost, což snižuje kapitálové výdaje. Podle mých zkušeností jsou stroje na plnění kapslí složitější než lis na tablety a kvůli všem pohyblivým částem trvá delší dobu, než se nastaví, rozloží a provede validace čištění. Při přechodu z jedné velikosti kapslí na jinou je třeba vyměnit dávkovací disk, podbíjecí kolíky nebo dávkovač a všechna pouzdra spojená s oddělením obalu kapsle. Přechod z jedné velikosti na druhou může trvat mnoho hodin.