Free Press

V roce 1997 definovala Americká diabetologická asociace (ADA) 2 třídy poruchy glykémie: porucha glykémie nalačno (IFG; fasting plasma glucose 6.1 až 6,9 mmol/l ) a diabetes (plazmatická glukóza nalačno ≥ 7 mmol/l ), které se liší od kategorie porušené glukózové tolerance Světové zdravotnické organizace (plazmatická glukóza nalačno 6,1 až 7,6 mmol/l ).1,2

IFG je pravděpodobně častou poruchou glykémie v běžné populaci a je považována za prediabetický stav.1 Mortalita spojená s IFG byla zkoumána v různých studiích s rozporuplnými výsledky a tato otázka nebyla nikdy řešena při zohlednění dalších rizikových faktorů. Ve studii Funagata Diabetes Study3 dospěli autoři k závěru, že porucha glukózové tolerance je rizikovým faktorem kardiovaskulárních onemocnění, nikoli však IFG. V této studii se však jednalo o nízký počet obyvatel a počet úmrtí (3 úmrtí na kardiovaskulární onemocnění ve skupině s IFG). V této studii navíc nebyla zkoumána úloha krevního tlaku. Ve studii DECODE Study Group4 byla postchallenge hyperglykémie považována za klíčový marker při hodnocení rizika úmrtí u pacientů s abnormální glykémií nalačno, ale role krevního tlaku nebyla zkoumána. A konečně v Pařížské prospektivní studii5 nebyly zjištěny jasné prahové hodnoty koncentrace glukózy nalačno, při jejichž překročení se prudce zvyšuje mortalita.

Vzhledem k tomu, že kombinace dalších rizikových faktorů, pravděpodobně prostřednictvím metabolického syndromu, může hrát zásadní roli při určování celkového rizika IFG,6 analyzovali jsme prevalenci IFG a vztahy mezi IFG, dalšími rizikovými faktory včetně krevního tlaku a 8letou celkovou mortalitou a mortalitou na kardiovaskulární onemocnění (KVO) ve velké všeobecné francouzské populaci s relativně nízkým kardiovaskulárním rizikem.

Metody

Subjekty

Subjekty byly vyšetřeny v Center d’Investigations Préventives et Cliniques (IPC Center), což je zdravotnické centrum dotované francouzským národním systémem zdravotní péče (Sécurité Sociale, CNAM). Toto centrum poskytuje všem pracujícím osobám a důchodcům každých pět let bezplatné zdravotní vyšetření a je jedním z největších zdravotnických center tohoto druhu ve Francii, které od roku 1970 provádí přibližně 20 000 vyšetření ročně pro osoby žijící v oblasti Paříže. V této studii jsme analyzovali údaje, které popisují populaci 69 833 po sobě jdoucích mužů ve věku ≥ 21 nebo ≤ 60 let. Vyloučeny byly osoby dříve léčené pro diabetes mellitus nebo hypertenzi, osoby s anamnézou ischemické choroby srdeční a osoby s hladinou plazmatické glukózy nalačno <3,9 mmol/l nebo >6,9 mmol/l. Na základě těchto údajů bylo možné stanovit, zda se jedná o osoby, které se v minulosti léčily pro diabetes mellitus nebo hypertenzi. Nakonec bylo zkoumáno 63 443 mužů ve věku 21 až 60 let, kteří podstoupili zdravotní prohlídku včetně měření glykémie nalačno v centru IPC v letech 1982 až 1988.

Období sledování studie skončilo v prosinci 1996 a všechny subjekty byly sledovány po dobu nejméně 8 let. Zemřelé subjekty byly identifikovány prostřednictvím záznamů o úmrtnosti Národního ústavu statistiky a ekonomických studií (Institut National de Statistiques et d’Etudes Economiques, INSEE) podle dříve podrobně popsaného postupu.7 Příčiny úmrtí byly převzaty z úmrtních listů. Tyto údaje poskytlo oddělení úmrtnosti INSERM (jednotka SC 8). Příčiny úmrtí byly kodifikovány podle Mezinárodní klasifikace nemocí (9. revize). Pro klasifikaci různých příčin úmrtí byly použity následující kódy: 390 až 459 pro úmrtí na kardiovaskulární onemocnění (KVO) a 430 až 439 pro úmrtí na cerebrovaskulární onemocnění. Na základě tohoto postupu bylo identifikováno 1083 osob z našeho souboru, které zemřely během sledovaného období (822 ve skupině s normální glykemií nalačno a 261 ve skupině s IFG), a 171 z nich zemřelo na KVO (117 ve skupině s NFG a 54 ve skupině s IFG).

Analýza dat

Hladina glukózy v krvi nalačno byla rozdělena do 2 skupin na základě klasifikace Americké diabetologické asociace:1 (1) NFG (plazmatická glukóza nalačno: 3,9 až 6 mmol/l ) a (2) IFG (plazmatická glukóza nalačno: 6,1 až 6,9 mmol/l ).

Sestra měřila krevní tlak vleže na pravé paži pomocí manuálního sfygmomanometru. Po 10 minutách klidu byl krevní tlak změřen 3krát a byl vypočítán průměr z posledních 2 měření. První a pátá Korotkoffova fáze byly použity k určení systolického (SBP) a diastolického krevního tlaku (DBP). Hladiny SBP i DBP byly rozděleny do 3 skupin. Skupiny SBP byly následující: <140 mm Hg, 140 až 159 mm Hg a ≥160 mm Hg. Skupiny DBP byly následující: <90 mm Hg, 90 až 99 mm Hg a ≥100 mm Hg. Pulzní tlak (PP) byl definován jako SBP minus DBP a byl rovněž rozdělen do 3 skupin: <50 mm Hg, 50 až 64 mm Hg a ≥65 mm Hg.

Hladiny celkového plazmatického cholesterolu a triglyceridů byly měřeny pomocí přístroje Technicon SMA-12 a byly analyzovány jako spojité proměnné. Kuřácký status byl hodnocen pomocí samostatně vyplněného dotazníku obsahujícího dichotomické otázky (ano nebo ne) týkající se současného užívání tabáku.

SBP, DBP, PP, celkový cholesterol, triglyceridy, index tělesné hmotnosti (BMI) a kuřácký status byly porovnány pomocí multivariační analýzy po úpravě na věk. Poměry rizik (RR, 95% interval spolehlivosti ) pro celkovou úmrtnost a úmrtnost na KVO byly hodnoceny pomocí Coxovy regresní analýzy s kontrolou věku, celkového cholesterolu, triglyceridů, BMI, užívání tabáku a buď SBP, DBP, PP nebo NFG, IFG. Všechny statistické výpočty a srovnání byly provedeny pomocí statistického softwaru SAS (SAS Institute, Inc).

Výsledky

V souboru mělo 10 773 mužů (17,0 %) IFG a 52 670 NFG. Tabulka 1 shrnuje charakteristiky souboru podle stavu poruchy glukózy. Průměrné hodnoty SBP, DBP, PP, celkového cholesterolu, míry cholesterolu >260 mg/dl, hladiny triglyceridů, BMI a míry BMI >30kg/m2 (s výjimkou věkové třídy 21 až 30 let) byly významně vyšší ve skupině IFG než ve skupině NFG. Míra současného kouření byla významně nižší ve skupině IFG než ve skupině NFG. Zajímavé je, že rozdíly mezi subjekty IFG a NFG byly nezávislé na věkové třídě. Socioprofesní kategorie byly následující: manažeři 54 % oproti 51 %, zaměstnanci 24 % oproti 28 %, dělnické třídy 15 % oproti 11 % a ostatní 7 % oproti 10 % ve skupinách IFG a NFG.

Tabulka 2 shrnuje rozložení abnormálního SBP, DBP a PP v souvislosti se stavem poruchy glukózy. Více než 25 % subjektů s IFG mělo abnormální hodnoty SBP. Podobné tendence byly zjištěny i u DBP a PP.

Obrázek 1 ukazuje prevalenci IFG podle věku a úrovně SBP. Prevalence IFG se zřetelně zvyšovala se zvýšením systolického krevního tlaku a věkem. Ve věku nad 40 let mělo IFG téměř 30 % mužů se systolickým krevním tlakem mezi 140 a 159 mm Hg.

Tabulka 3 ukazuje hrubý počet a procenta 8letých celkových úmrtí a úmrtí na KVO v jednotlivých skupinách krevního tlaku a glykemického stavu. IFG byl spojen se zvýšeným rizikem celkového úmrtí a úmrtí na KVO, které se zdálo být závislé na výši krevního tlaku.

Tabulka 4 shrnuje relativní riziko (RR) pro 8letou mortalitu na KVO a celkovou mortalitu pacientů s IFG ve srovnání s pacienty s NFG pro různé hodnoty SBP, DBP nebo PP, upravené podle věku, hladiny cholesterolu a triglyceridů, BMI a kouření. Pokud byl SBP <140 mm Hg, byla úmrtnost na KVO u osob s IFG ve srovnání s osobami s NFG podobná. Pokud byl SBP mezi 140 a 159 mm Hg, byla úmrtnost na KVO u osob s IFG významně vyšší než u osob s NFG. U vyšších hodnot systolického krevního tlaku nebyl mezi subjekty IFG a NFG zjištěn žádný významný rozdíl. Podobné výsledky byly zjištěny pro PP, nikoli však pro DBP. Podobné tendence byly zjištěny i u celkové mortality. Nebyla zjištěna žádná významná interakce mezi hladinami glukózy a SBP (spojité proměnné), což potvrzuje shluk omezený na IFG a středně těžkou systolickou hypertenzi. Relativní riziko úmrtí na KVO spojené s IFG ve srovnání s NFG však po úpravě na věk, hladiny cholesterolu a triglyceridů, BMI a kuřácký status (RR=1,44; 95% CI: 1,09 až 1,90) vymizelo po zahrnutí SBP jako spojité proměnné do modelu (RR=1,27; 95% CI: 0,92 až 1,77), což potvrzuje roli krevního tlaku při určování úmrtí na KVO spojeného s IFG.

Tabulka 5 shrnuje RR pro 8letou mortalitu na KVO a celkovou mortalitu pacientů se středně těžkou systolickou hypertenzí (140≤ SBP ≤159 mm Hg) ve srovnání s pacienty s normálním systolickým krevním tlakem (SBP <140 mm Hg) upraveným podle věku, hladiny cholesterolu a triglyceridů, BMI a kouření. Mortalita na KVO spojená se středně těžkou systolickou hypertenzí byla zřetelně vyšší ve skupině IFG, nikoli však ve skupině NFG. Podobné tendence byly zjištěny i u celkové mortality.

Hladina cholesterolu, hladina triglyceridů nebo BMI byly mnohem méně přesné pro určení úmrtnosti na KVO u IFG ve srovnání s NFG: RR=1,01 (95% CI: 1,01 až 1,01) pro hladinu cholesterolu; RR=1,00 (95% CI: 1,00 až 1,00) pro hladinu triglyceridů a RR=1,04 (95% CI: 0,99 až 1,10) pro BMI. Zdá se, že pouze současné kouření hrálo významnější roli při určování úmrtnosti na KVO u osob s IFG ve srovnání s osobami s NFG (RR=2,21; 95% CI: 1,46 až 3,33).

Úmrtnost na KVO byla způsobena především srdečním onemocněním. Výskyt cévních mozkových příhod byl u mužů IFG ve srovnání s muži NFG nízký a podobný (12 % úmrtí na KVO u mužů NFG a 11 % u mužů IFG). Ostatní hlavní příčiny úmrtí byly ve skupinách NFG a IFG podobné (rakovina 47 % vs 47 %; nehoda 12 % vs 9 %).

Analýza pojistně-matematické křivky přežití (úmrtnost na KVO) ukázala, že přežití bylo významně zhoršeno u pacientů s IFG plus středně těžkou systolickou hypertenzí, ale samotná IFG a samotná středně těžká systolická hypertenze (MSH) byly spojeny pouze s nevýznamným zvýšením úmrtnosti na KVO ve srovnání s normálními osobami.

Obrázek 2 ukazuje vztah mezi celkovou úmrtností na KVO a úrovní SBP bez úpravy. Zvýšení mortality zjištěné u subjektů s IFG ve srovnání se subjekty s NFG se zdá být významné, pokud je SBP ≥ 140 mm Hg.

Diskuse

Naše výsledky jasně ukazují, že ve velké, relativně nízkorizikové populaci mužů (dobrovolníků pro bezplatné lékařské vyšetření) je IFG častou glykemickou poruchou, která významně zvyšuje 8letou celkovou a KV úmrtnost, pokud je spojena se SBP ≥140 mm Hg. Navíc se zdá, že přítomnost IFG hraje významnou roli při určování mortality spojené se středně těžkou systolickou hypertenzí. Můžeme předpokládat, že dříve popsané zvýšené riziko úmrtí v populaci se středně těžkou systolickou hypertenzí by mohlo alespoň částečně souviset se spojením s IFG, přičemž tato otázka nebyla v předchozích studiích nikdy zohledněna. Podobné výsledky byly zjištěny pro PP, nikoli však pro DBP, což potvrzuje klíčovou roli SBP při určování kardiovaskulárního rizika IFG. Nemáme jasné vysvětlení týkající se prediktivní role SBP ve srovnání s DBP pro určení úmrtnosti na KVO u IFG. Již dříve však bylo prokázáno, že SBP byl ve srovnání s DBP klíčovým faktorem určujícím mortalitu na KVO u diabetes mellitus 2. typu.8-11

Skupina osob s SBP ≥160 mm Hg a IFG nevykazuje jasné zvýšení mortality ve srovnání s osobami s SBP ≥160 mm Hg a NFG. U populace pacientů se SBP ≥160 mm Hg však existuje několik omezení. (1) Počet pacientů s těžkou hypertenzí je v této relativně zdravé populaci nízký. Statistická síla pro detekci relativního rizika 1,5 spojeného s IFG v této skupině je 23 % a 57 % pro relativní riziko 2,0. Zdá se tedy, že statistická síla je v této skupině příliš nízká na to, aby byl zjištěn relevantní rozdíl. (2) Tato populace je heterogenní, obsahuje pacienty s velmi těžkou hypertenzí (například SBP >180 mm Hg) a další s méně těžkou hypertenzí. Vytvoření podskupin ve skupině pacientů se SBP ≥160 mm Hg by vyvolalo příliš nízkou statistickou sílu. (3) Těmto pacientům jsme důrazně doporučili návštěvu lékaře a jistě u většiny z nich byla léčba hypertenze zahájena brzy po jejich návštěvě v centru IPC. Ze všech těchto důvodů, i když uvádíme výsledky týkající se SBP ≥160 mm Hg, se zdá obtížné učinit jasné závěry o této skupině.

Souvislost zjištěná v naší populaci mezi hypertenzí a IFG může pravděpodobně souviset s metabolickým syndromem.12 Hyperglykémie se sdružuje s hypertenzí, dyslipidémií a obezitou a izolovaně se vyskytuje u méně než 20 % populace.13 Již dříve bylo prokázáno, že přítomnost hypertenze značí přítomnost další hyperinzulinémie a inzulinové rezistence, a to nezávisle na případné poruše glukózové tolerance.14 U indiánů kmene Pima s intolerancí glukózy byl zjištěn zvýšený výskyt systolické hypertenze: 13,0 % mělo SBP ≥160 mm Hg ve srovnání s pouhými 7,1 % u normoglykemických pacientů a 19,8 % u diabetiků.15 Fuller et al16 navíc již dříve na souboru 18 403 mužů prokázali, že u pacientů s intolerancí glukózy byly rizikovými faktory, které nejsilněji souvisely s následným úmrtím na ischemickou chorobu srdeční, věk a krevní tlak, méně konzistentní byl vztah ke kouření, hladině cholesterolu a obezitě. Souvislost mezi inzulinovou rezistencí a hypertenzí by mohla mít genetický základ17 a náš výsledek týkající se shluku existujícího mezi těmito 2 onemocněními je v souladu s touto hypotézou.

Podstatně zvýšené riziko úmrtí zjištěné u našich pacientů s IFG se shoduje s výsledky zjištěnými v předchozích studiích týkajících se intolerance glukózy. Celentano et al18 prokázali, že porušená glukózová tolerance je spojena s abnormalitami srdeční funkce, podobnými těm, které se vyskytují u pacientů s diabetem. Cirkulující adhezivní molekuly (mezibuněčná adhezivní molekula -1, vaskulární buněčná adhezivní molekula -1 a E-Selectin) jsou u pacientů s porušenou glukózovou tolerancí zvýšené.19 Caballero et al20 prokázali, že abnormality v cévní reaktivitě a biochemické markery aktivace endoteliálních buněk jsou u jedinců s rizikem rozvoje diabetu 2. typu přítomny již v časné fázi, kdy existuje normální glukózová tolerance. A konečně studie Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) prokázala, že osoby s intolerancí glukózy mají tužší tepny než jejich protějšky s normální glukózovou tolerancí.21

Tato studie má několik omezení. Za prvé, vzhledem k vysoké míře IFG zjištěné u mužů v naší populaci (17,0 %) nelze zcela vyloučit zkreslení náboru, protože motivace k bezplatnému lékařskému vyšetření může být dána vnímáním možné zdravotní poruchy jednotlivcem. Na základě národních statistik úmrtnosti však naše kohorta vykazovala o 20 % nižší úmrtnost než celková francouzská populace. To lze vysvětlit tím, že osoby přicházející na zdravotní prohlídku jsou zřejmě zdravé a motivované ke sledování. Ve srovnání s celostátními údaji je rozložení různých příčin úmrtnosti v naší kohortě shodné s rozložením zjištěným v celkové populaci. Za druhé, k rozdělení osob do glukózových kategorií jsme použili pouze jedno základní měření glykémie. V průběhu času se u mnoha jedinců, kteří měli v době návštěvy normální hladinu glukózy, pravděpodobně vyvinula IFG a u mnoha jedinců s IFG se pravděpodobně vyvinul diabetes. Vzhledem k tomu, že tyto faktory mohou ovlivnit výsledky, byl mezní bod pro údaje o úmrtnosti 8 let, aby se zabránilo významné progresi stavu poruchy glukózy v jednotlivých skupinách. Za třetí, hrubý počet úmrtí na KVO není v naší populaci relativně zdravých osob příliš vysoký. Pokud jsme si však jisti, že úmrtí označená jako „kardiovaskulární úmrtí“ jsou skutečně způsobena kardiovaskulárním onemocněním, nemůžeme vyloučit, že určité procento subjektů s jinými příčinami úmrtí nesouvisí s KVO. V průběhu celé této studie jsme pak provedli také analýzu celkové úmrtnosti a zjistili jsme poměrně podobné výsledky ve srovnání s úmrtností na KVO. Za čtvrté, naše studie byla zaměřena na muže. U žen měla IFG tendenci být pozitivně spojena se zvýšením osmileté úmrtnosti na KVO (0,17 % ve srovnání s 0,08 % ve skupině NFG; RR=2,07; 25% CI: 0,88 až 4,90), což vymizelo po úpravě na věk (RR=0,97; 25% CI: 0,41 až 2,32; 6 úmrtí ve skupině žen s IFG). Kardiovaskulární riziko úmrtí u relativně mladé populace žen je nižší než u mužů a výskyt IFG byl u žen našeho souboru nízký (6,8 %). Kombinace těchto 2 bodů vede k velmi nízké statistické síle v této populaci. Nelze však vyloučit, že výsledky zjištěné u mužů naší populace lze alespoň částečně rozšířit i na ženy. A konečně, ve věkových kategoriích 21 až 30 let nebo 31 až 40 let jsme zjistili vysoký podíl mužů s PP ≥ 50 mm Hg a SBP ≥ 140 mm Hg. Pro tuto zvláštnost nemáme jasné vysvětlení. Pokud je však PP, náhradní měřítko arteriální tuhosti, nejlepším prediktorem rizika KVO u starších osob, u mladších osob platí tato kontroverze22 a Willkinson et al23 zjistili, že existují významné rozdíly mezi centrální a periferní SBP, DBP a PP, a prokázali, že periferní PP podhodnocuje vliv, který má DBP na centrální PP u mladých osob.

Perspektivy

Souvislost mezi IFG a mírnou systolickou hypertenzí může být cestou k identifikaci mužů s rizikem úmrtí na KVO, pravděpodobně prostřednictvím metabolického syndromu. Budoucí studie týkající se léčby krevního tlaku musí brát v úvahu IFG. Kromě toho jsou nutné další studie, které by posoudily, zda antihypertenzní nebo antidiabetická léčba může u těchto pacientů snížit riziko, a určily, jaký by měl být cílový krevní tlak.

Poznámky

.