Abstrakt
52letý muž bez významné anamnézy hlásí v posledních 2 týdnech narůstající generalizovanou únavu a slabost. Fyzikální vyšetření odhaluje žloutenku a bledost bez organomegalie nebo lymfadenopatie. Jeho hemoglobin byl 5,9 g/dl se středním tělním objemem 87,1 fl a zvýšenou distribuční šířkou červených krvinek 30,7 %. Jeho jaterní funkční testy byly normální s výjimkou zvýšeného celkového bilirubinu 3,7 mg/dl. LDH v séru byla 701 IU/l a haptoglobin v séru nebyl detekovatelný. Další vyšetření prokázala sérovou hladinu vitaminu B12 <30 pg/ml se zvýšenou hladinou kyseliny metylmalonové a homocysteinu. Kromě toho byly nízké sérový feritin a nasycení transferinem. U pacienta byla diagnostikována hemolytická anémie sekundárně způsobená nedostatkem vitaminu B12 se současnou anémií z nedostatku železa.
1. Úvod
Deficit vitaminu B12 (známého také jako kobalamin) může způsobit reverzibilní selhání kostní dřeně a demyelinizační onemocnění vzhledem k jeho přirozené funkci v erytropoéze a myelinizaci centrálního nervového systému . K nedostatku kobalaminu mohou vést všechny stavy, které způsobují malabsorpci vitaminu B12, a také jeho nedostatek ve stravě. Perniciózní anémie je nejčastější příčinou nedostatku vitaminu B12 . Níže uvádíme případ nedostatku vitaminu B12 v důsledku nutričního deficitu se současnou anémií z nedostatku železa.
2. Prezentace případu
Dvaapadesátiletý muž se původně dostavil do ambulance a stěžoval si na únavu a slabost trvající 2 týdny. Pacient si také stěžoval na časté epistaxe sekundárně způsobené dloubáním v nose po dobu 1 měsíce. Jeho únava byla doprovázena dušností při námaze a závratěmi, jejichž frekvence se zvýšila v posledních 4-5 dnech před prezentací. Podobné příznaky v minulosti popíral. Uváděl špatnou chuť k jídlu, ale žádný úbytek hmotnosti ani zvláštní chutě. Kromě dříve uváděných příznaků byl přehled příznaků negativní, včetně neurologických obtíží. Na klinice mu byl odebrán kompletní krevní obraz (CBC) a byla zjištěna hodnota hemoglobinu (Hb) 6,2 g/dl. Pacient byl následně přijat do nemocnice k dalšímu vyšetření.
Další anamnéza odhalila nedávnou infekci horních cest dýchacích 1 měsíc před přijetím. Příznaky pacienta v té době spočívaly v bolestech v krku, rýmě a nízké horečce. Tyto příznaky po 5 dnech samy odezněly. V souvislosti s nedávnou infekcí horních cest dýchacích se neobjevila žádná vyrážka ani bolest kloubů. Popřel jakoukoli krvácivou poruchu v anamnéze nebo jakoukoli anamnézu v minulosti včetně krevní transfuze. Jediným uváděným lékem byl Metamucil na zmírnění občasné zácpy.
Pacient pocházel z Mexika. Posledních 14 let žije ve Spojených státech a v poslední době svou rodnou zemi nenavštívil. Je ženatý a má 2 děti ve věku 16 a 14 let, které jsou zdravé. Pacient uvedl, že jeho sestra a neteř možná v minulosti trpěly anémií, ale diagnózu nezná. Popřel, že by v minulosti užíval tabák nebo drogy. Přiznal, že pije alkohol asi 6 piv týdně. Pracuje v cukrárně jako montér krabic.
Při přijetí byl pacient čilý, orientovaný a neměl žádné potíže. Fyzicky vypadal hubený a bledý. Byla zaznamenána také žloutenka. Jeho vitální funkce byly následující: krevní tlak 107/59 mmHg, puls 76/min, teplota 98,9 F, dechová frekvence 18 min, saturace kyslíkem 100 % na pokojovém vzduchu, výška 165 cm a hmotnost 56 kg. Jeho kardiopulmonální vyšetření bylo normální. Nebyla zjištěna žádná lymfadenopatie. Břicho bylo měkké a nepálivé, bez organomegalie. Nebyla patrná žádná vyrážka, kožní léze ani otok kloubů. Neurologické vyšetření bylo bez pozoruhodností. Rektální vyšetření odhalilo normální prostatu a žádný hmatný útvar. Byla pozorována hnědá stolice a hemokultní test u lůžka byl negativní.
Opakovaný krevní obraz odhalil Hb 5,9 g/dl a hematokrit (Hct) 18,6 % s normálním počtem bílých krvinek (WBC) a krevních destiček. Ukazatele červených krvinek byly normální s výjimkou distribuční šířky červených krvinek (RDW), která byla abnormálně vysoká. Přehled nátěru periferní krve (obrázek 1) ukázal výraznou anizocytózu a poikilocytózu. Převažovala mikrocytóza s několika málo velkými buňkami a také s buňkami slzné kapky a eliptocyty. Byly rovněž zaznamenány mnohočetné fragmentované červené krvinky. WBC se jevily normální. Trombocyty se jevily nízké s občasným shlukováním. Kompletní metabolický panel ukázal zvýšený celkový bilirubin 3,7 mg/dl s převažující hladinou nepřímého bilirubinu. Ostatní hodnoty byly normální. Počet retikulocytů byl 2,4 %, ale retikulocytární index byl 0,4 %. Souhrn laboratorních vyšetření je uveden v tabulce 1.
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Vyšetření periferního stěru při přijetí prokázalo výraznou anizocytózu a poikilocytózu. Převažovala mikrocytóza (červené šipky) a byly zaznamenány proložené velké buňky (žluté šipky). Dále byly zaznamenány buňky slzných kapek (bílé šipky), eliptocyty a mnohočetné fragmentované červené krvinky.
Na základě počátečních výsledků byla odeslána další vyšetření zahrnující laktátdehydrogenázu (LDH), haptoglobin, Coombsův test, vyšetření železa, sérový B12, sérovou kyselinu listovou, chladový aglutinin, hladinu fibrinogenu, hladinu homocysteinu, hladinu kyseliny metylmalonové (MMA), hladina glukózo-6-fosfátdehydrogenázy, rentgenový snímek hrudníku, analýza moči, hladina antinukleárních protilátek, antifosfolipidových protilátek, hladina ADAMTS-13, CD55/59, titr mykoplazmy a titr virů včetně HIV, panelu virových hepatitid, EBV, CMV a parvovirů. Všechny výsledky jsou shrnuty v tabulce 1.
Zvýšená hladina LDH a nízká hladina haptoglobinu odpovídaly hemolytické anémii. Ostatní výsledky testů byly negativní s výjimkou nízké hladiny vitaminu B12 v séru a abnormálního vyšetření železa, které odpovídalo anémii z nedostatku železa. Sérový homocystein a kyselina metylmalonová byly zvýšené, což rovněž potvrdilo přítomnost nedostatku vitaminu B12 jako příčiny hemolytické anémie.
Po stanovení diagnózy byl pacientovi 3. den hospitalizace nasazen doplněk vitaminu B12, 1000 mcg intramuskulární injekce denně, kyselina listová 1 mg denně a síran železnatý 325 mg třikrát denně. Před propuštěním obdržel také 2 jednotky transfuze balených červených krvinek. Pacient byl propuštěn 4. den hospitalizace. Před transfuzí byly rovněž zaslány protilátky proti celiakii a protilátky proti vnitřnímu faktoru k dalšímu objasnění příčiny nedostatku vitaminu B12. Všechny protilátky však byly negativní. Ezofagogastroduodenoskopie (EGD) nebyla provedena, protože ji pacient odmítl. Po stanovení diagnózy nedostatku vitaminu B12 a železa byla později posouzena jeho výživa a bylo zjištěno, že jeho strava odpovídá převážně zelenině a luštěninám. Nejí mnoho masa, i když si občas může dát rybu.
Při následné kontrole, 5 dní po propuštění, pacient uvedl zlepšení svých příznaků. Jeho Hb byl na úrovni 9,3 g/dl a hematokrit 29,7 %. Hemolýza se zlepšovala, celkový bilirubin a LDH a hladina haptoglobinu se normalizovaly. Injekční podávání vitaminu B12 bylo poté sníženo na jedenkrát týdně a později bylo převedeno na perorální formu. Následné návštěvy ukázaly vymizení všech příznaků se zlepšením krevního obrazu, vyšetření železa a sérové hladiny B12.
3. Diskuse
Anémii lze rozdělit do tří patofyziologických stavů: (1) ztráta krve, (2) defektní erytropoéza a (3) destrukce erytrocytů . Příznaky anémie jsou nespecifické a mohou zahrnovat tachykardii, dušnost při námaze, bledost nehtů a spojivek, únavu a sníženou toleranci námahy.
Náš pacient se prezentoval příznaky narůstající únavy a slabosti spojenými s dušností při námaze s extrémně nízkým Hb, což potvrdilo přítomnost anémie. Současná žloutenka se zvýšeným přímým bilirubinem a LDH, nízká hladina haptoglobinu a mnohočetné fragmentované červené krvinky zaznamenané v periferním nátěru ukazují na destrukci erytrocytů nebo hemolytickou anémii jako na příčinu.
Hemolytická anémie představuje rozmanitou skupinu onemocnění, která lze rozdělit na vrozená nebo získaná. Vzhledem k tomu, že pacient neměl v minulosti anémii a v anamnéze žádné transfuze, žádné předchozí příznaky odpovídající anémii nebo žlučovým kamenům, žádné známky hepatosplenomegalie, je nepravděpodobné, že by se jednalo o dědičné onemocnění, přestože má podezření na anémii v rodinné anamnéze. Další potvrzující testy uvedené v tabulce 1 rovněž vyloučily přítomnost hemoglobinopatie a deficitu G6PD. Vyšetření periferního stěru prokázané na obrázku 1 nebylo charakteristické pro sférocytózu ani eliptocytózu. Existují různé příčiny získané hemolytické anémie, mimo jiné autoimunitní, léky vyvolaná, mikroangiopatická hemolytická anémie, paroxyzmální noční hemoglobinurie (PNH), infekce, chemické látky, nedostatek výživy, jako je nedostatek vitaminu B12 a folátů, těžké popáleniny a ozařování. Vzhledem k mnohočetné etiologii byla u tohoto pacienta provedena řada vyšetření k vyloučení různých příčin získané hemolytické anémie. Možnost hemolytické anémie sekundárně po těžkém popálení nebo ozáření byla vyloučena, protože pacientka takovou anamnézu popírala. Jeho Coombsův test, chladový aglutininový test, ANA a antifosfolipidové protilátky byly negativní, což svědčí proti autoimunitní hemolytické anémii. Hemolýza vyvolaná léky nebo chemickými látkami byla také méně pravděpodobná, protože pacient uvedl, že užíval pouze Metamucil a v anamnéze nemá žádnou expozici chemickým látkám. Navíc vzhledem k tomu, že pacient uvedl nedávné onemocnění podobné viróze, byla provedena řada testů k vyloučení infekčních příčin, které byly negativní (viz tabulka 1). Mikroangiopatická hemolytická anémie, jako je trombotická trombocytopenická purpura (TTP), hemolyticko-uremický syndrom (HUS) a diseminovaná intravaskulární koagulace (DIC), je také méně pravděpodobná, protože pacient má normální počet krevních destiček, žádné renální ani neurologické abnormality, normální aktivitu ADAMTS13 a normální koagulaci. Byla také vyloučena anteriorní intravaskulární hemolýza, jako je onemocnění srdečních chlopní, protože nemá šelest při fyzikálním vyšetření a předchozí anamnézu srdečního onemocnění. Navíc negativita CD55/59 snižuje podezření na PNH. Pravděpodobnou příčinou hemolytické anémie v tomto případě byl nedostatek vitaminu B12, protože sérový B12 byl extrémně nízký a diagnóza byla potvrzena, když byly zvýšeny hladiny homocysteinu a MMA.
Obvykle je nedostatek vitaminu B12 spojen s makrocytární anémií. Střední tělní objem (MCV) pacienta byl však normální, což naznačovalo přítomnost souběžné anémie z nedostatku železa. Zvýšený RDW odpovídal obrazu poikilocytózy a anizocytózy v nátěru periferní krve. Také nízký retikulocytární index (<2) svědčí o defektní erytropoéze, kterou lze vysvětlit závažným nedostatkem vitaminu B12 a anémií z nedostatku železa. Nízký sérový feritin, hladina železa a saturace transferinu (TSAT) diagnózu potvrdily.
Deficit vitaminu B12 nebo kobalaminu je častý u starší populace . Prevalence v běžné populaci se v průmyslově vyspělých zemích pohybuje kolem 20 %, i když v závislosti na definici a studované populaci se může pohybovat od 5 % do 80 % . Hlavním zdrojem vitaminu B12 jsou živočišné produkty, jako je maso, mléko, vejce, ryby a korýši . Některé rostliny, například sinice, obsahují velké množství vitaminu B12, ale bylo zjištěno, že tato sloučenina je u savců neúčinná . Proto je u přísných vegetariánů vyšší riziko vzniku nedostatku vitaminu B12 .
Vitamin B12 funguje jako kofaktor nebo koenzym, který se účastní různých biochemických reakcí, včetně syntézy DNA , což podporuje normální zrání krevních buněk. Přispívá také k myelinizaci centrálního nervového systému i k udržení jeho funkce . Nedostatek vitaminu B12 může vést k megaloblastické anémii a neuropatii . Intramedulární destrukce nebo hemolýza křehkých a abnormálních prekurzorů červených krvinek je důsledkem neefektivní erytropoézy sekundárně způsobené vadnou DNA a zráním buněk . Hemolytický obraz může připomínat mikroangiopatickou hemolytickou anémii . Pokud takový stav přetrvává, může vyčerpat zásoby železa a vést k souběžné anémii z nedostatku železa .
Perniciózní anémie je celosvětově nejčastější příčinou nedostatku kobalaminu . U starší populace je však za většinu případů zodpovědná malabsorpce kobalaminu z potravy, která je způsobena postupnou atrofií žaludeční sliznice a hypochlorhydrií . Tento syndrom je charakterizován neschopností uvolnit kobalamin z potravy ke vstřebání v důsledku snížené sekrece žaludeční kyseliny, ale nevázaný kobalamin se může normálně vstřebávat .
Diagnostiku nedostatku vitaminu B12 lze provést pomocí vstupního vyšetření testu na vitamin B12 . Extrémně nízká hladina (<100 pg na mililitr) je obvykle spojena s klinickým nedostatkem . Onemocnění je potvrzeno při zvýšené hladině MMA i homocysteinu . Hladiny MMA i homocysteinu lze použít i k dokumentaci adekvátní léčby, protože obě hladiny se při doplnění vitaminu B12 sníží . Nedostatek folátu může také způsobit zvýšení sérového homocysteinu, ale ne MMA . U pacienta s podezřením na nedostatek vitaminu B12 je tedy třeba pátrat po koexistujícím nedostatku folátů.
U našeho pacienta byla po potvrzení diagnózy nedostatku vitaminu B12 a anémie z nedostatku železa provedena další vyšetření k objasnění příčiny. Byly zjištěny negativní protilátky proti celiakii a protilátky proti vnitřnímu faktoru, což snížilo možnost celiakie a perniciózní anémie. Vzhledem k tomu, že pacientka nikdy neměla v anamnéze bolesti břicha, zažívací potíže, příznaky kyselého refluxu ani neužívala léky snižující kyselost, je méně pravděpodobné, že by se na příčině podílela atrofická gastritida nebo infekce Helicobacter pylori, i když v tomto případě by bylo užitečné EGD vyšetření s patologickou biopsií. Schillingův test nebyl proveden, protože v našem zařízení není k dispozici. Pokud jde o příčinu jeho nedostatku železa, je gastrointestinální krvácení méně pravděpodobným vysvětlením, protože hemokultový test stolice byl negativní. Je pravděpodobné, že těžká intramedulární destrukce a hemolýza erytrocytů z neúčinné erytropoézy vedou k vyčerpání zásob železa a k anémii z nedostatku železa. Ačkoli je anémie z epistaxe možná, krvácení je příliš intermitentní a zanedbatelné na to, aby mohlo dojít k nedostatku železa. Na základě důkladné anamnézy je pravděpodobné, že příčinou jeho nedostatku vitaminu B12 byla nutriční nedostatečnost. Snížení množství železa v potravě může dále srážet jeho anémii z nedostatku železa. Jak již bylo řečeno, vzhledem k tomu, že jeho strava se skládá převážně ze zeleniny a luštěnin, je pochybné, že se současně vyskytoval nedostatek folátů. Tato hypotéza byla ověřena normální hladinou folátu v RBC. Metabolismus folátu a B12 je v podstatě propojen. Při nedostatku vitaminu B12 je folát zachycen jako N5-metyltetrahydrofolát, a proto nemůže být znovu využit . Proto pacient, který má nízkou hladinu folátu v RBC, může indikovat primární nedostatek vitaminu B12 .
Léčba nedostatku kobalaminu vyžadovala náhradu vitaminu B12. Denní perorální léčba vysokou dávkou (1000 až 2000 mcg denně) je v několika randomizovaných studiích stejně účinná jako parenterální preparát . Perorální léčbu lze použít také u pacientů s perniciózní anémií, atrofickou gastritidou nebo anamnézou operace žaludku či resekce ilea . Náš pacient byl zpočátku léčen intramuskulární injekcí vitaminu B12 spolu s doplňkem železa a folátů, což se projevilo výrazným zlepšením příznaků za 1 týden. Čtyři týdny po propuštění se jeho ukazatele Hb a červených krvinek nadále zlepšovaly s úplným vymizením hemolýzy. Hladina vitaminu B12 a folátu v RBC se normalizovala. Zlepšila se také studie železa a hladina feritinu v séru.
Tento případ ukázal složitost nedostatku vitaminu B12, se kterou by se měli kliničtí lékaři seznámit. Jakmile je diagnóza potvrzena, je třeba provést další vyšetřování k objasnění etiologie. U onemocnění, jako je perniciózní anémie a malabsorpční stavy, je nutná celoživotní léčba. Jedincům, kteří jsou na přísné vegetariánské dietě, by mělo být doporučeno užívat doplněk stravy podle doporučení národních směrnic, aby se předešlo škodlivým hematologickým a neurologickým následkům.
Konflikt zájmů
Autoři nemají žádné konfliktní zájmy.