Årsagen er ikke helt klar, men men menes at være multifaktoriel. Det er blevet foreslået, at aphthous stomatitis ikke er en enkelt enhed, men snarere en gruppe af tilstande med forskellige årsager. Flere forskningsundersøgelser har forsøgt at identificere en forårsagende organisme, men aphthous stomatitis synes at være ikke-smitsom, ikke-infektiøs og ikke seksuelt overførbar. Man mener, at slimhindeødelæggelsen er resultatet af et T-celle (T-lymfocyt)-medieret immunrespons, som indebærer dannelse af interleukiner og tumornekrosefaktor alfa (TNF-α). Mastceller og makrofager er også involveret og udskiller TNF-α sammen med T-cellerne. Når tidlige aphthosulcera biopsieres, viser det histologiske billede et tæt inflammatorisk infiltrat, hvoraf 80 % består af T-celler. Personer med aphthøs stomatitis har også cirkulerende lymfocytter, der reagerer med peptiderne 91-105 af heat shock protein 65-60, og forholdet mellem CD4+ T-celler og CD8+ T-celler i det perifere blod hos personer med aphthøs stomatitis er nedsat.
Aphthøs stomatitis er blevet associeret med andre autoimmune sygdomme, nemlig systemisk lupus erythematosus, Behçets sygdom og inflammatoriske tarmsygdomme. Almindelige autoantistoffer påvises dog ikke hos de fleste patienter, og tilstanden har tendens til at forsvinde spontant med stigende alder snarere end at forværres.
Der er stærke beviser for den T-celle-medierede mekanisme for slimhindeødelæggelse, men de nøjagtige udløsende faktorer for denne proces er ukendte og menes at være multiple og varierende fra person til person. Dette tyder på, at der er en række mulige udløsere, som hver især er i stand til at fremkalde sygdommen i forskellige undergrupper. Med andre ord synes forskellige undergrupper at have forskellige årsager til tilstanden. Disse kan betragtes i tre generelle grupper, nemlig primær immuno-dysregulering, nedsættelse af slimhindebarrieren og tilstande med forhøjet antigenfølsomhed (se nedenfor). Risikofaktorer i forbindelse med aphthøs stomatitis anses også nogle gange for at være enten værtsrelaterede eller miljømæssige.
ImmunitetRediger
Mindst 40 % af personer med aphthøs stomatitis har en positiv familiehistorie, hvilket tyder på, at nogle mennesker er genetisk disponeret for at lide af orale ulcerationer. HLA-B12, HLA-B51, HLA-Cw7, HLA-A2, HLA-A11 og HLA-DR2 er eksempler på humane leukocytantigen-typer, der er associeret med aphthøs stomatitis. Disse HLA-typer er imidlertid ikke konsekvent forbundet med tilstanden og varierer også alt efter etnicitet. Personer, der har en positiv familiehistorie med aphthous stomatitis, har tendens til at udvikle en mere alvorlig form af tilstanden og i en tidligere alder, end det er typisk.
Stress har virkninger på immunsystemet, hvilket kan forklare, hvorfor nogle tilfælde direkte korrelerer med stress. Det nævnes ofte, at i undersøgelser af syge, der er studerende, er ulcerationen forværret i eksamensperioder og mindsket i ferieperioder. Alternativt er det blevet foreslået, at orale parafunktionelle aktiviteter som f.eks. læbe- eller kindtygning bliver mere udtalt i perioder med stress, og at slimhinden derfor udsættes for flere mindre traumer.
Aphthous-lignende ulceration forekommer også i tilstande, der involverer systemisk immuno-dysregulering, f.eks. cyklisk neutropeni og infektion med humant immundefektvirus. Ved cyklisk neutropeni opstår der mere alvorlig oral ulceration i perioder med alvorlig immuno-dysregulering, og en afvikling af den underliggende neutropeni er forbundet med heling af sårene. Den relative stigning i procentdelen af CD8+ T-celler, forårsaget af en reduktion i antallet af CD4+ T-celler, kan være impliceret i ulceration af RAS-typen ved HIV-infektion.
SlimhindebarriereRediger
Slimhindenes tykkelse kan være en vigtig faktor ved aphthøs stomatitis. Normalt dannes der sår på de tyndere, ikke-keratiniserende slimhindeoverflader i munden. Faktorer, der mindsker slimhusens tykkelse, øger hyppigheden af forekomsten, og faktorer, der øger slimhusens tykkelse, korrelerer med mindsket ulceration.
De ernæringsmangler, der er forbundet med aftøs stomatitis (vitamin B12, folat og jern), kan alle forårsage et fald i tykkelsen af mundslimhinden (atrofi).
Lokale traumer er også forbundet med aftøs stomatitis, og det er kendt, at traumer kan mindske slimhindebarrieren. Traumer kan opstå under injektioner af lokalbedøvelse i munden eller på anden måde under tandbehandlinger, friktionstraumer fra en skarp overflade i munden, f.eks. en knækket tand, eller fra tandbørstning.
Hormonelle faktorer er i stand til at ændre slimhindebarrieren. I en undersøgelse havde en lille gruppe af kvinder med aphthøs stomatitis færre forekomster af aphthøse sår i den luteale fase af menstruationscyklus eller ved brug af p-piller. Denne fase er forbundet med et fald i progestogenniveauet, slimhindeproliferation og keratinisering. Denne undergruppe oplever ofte remission under graviditet. Andre undersøgelser rapporterer imidlertid ingen sammenhæng mellem aphthous stomatitis og menstruationsperiode, graviditet eller overgangsalder.
Aphthous stomatitis er mere almindelig hos personer, der ryger, og der er også en sammenhæng mellem vanedannelsens varighed og tilstandens sværhedsgrad. Tobaksbrug er forbundet med en stigning i keratinisering af mundslimhinden. I ekstreme former kan dette manifestere sig som leukoplakier eller stomatitis nicotina (rygerkeratose). Denne øgede keratinisering kan mekanisk forstærke slimhinden og mindske tendensen til dannelse af sår efter mindre traumer eller udgøre en mere betydelig barriere mod mikrober og antigener, men dette er uklart. Nikotin er også kendt for at stimulere produktionen af binyrebarksteroider og reducere produktionen af TNF-α, interleukin-1 og interleukin-6. Røgfri tobaksprodukter synes også at beskytte mod aphthous stomatitis. Rygestop er kendt for undertiden at gå forud for udbruddet af aphthous stomatitis hos personer, der tidligere ikke var berørt, eller forværre tilstanden hos dem, der allerede havde aphthous ulceration. På trods af denne sammenhæng mindskes tilstanden normalt ikke ved at begynde at ryge igen.
AntigenfølsomhedRediger
Flere forskellige antigenudløsere er blevet impliceret som udløsende faktor, herunder L-former af streptokokker, herpes simplex-virus, varicella-zoster-virus, adenovirus og cytomegalovirus. Nogle personer med aphthøs stomatitis kan vise herpesvirus i slimhindernes epithel, men uden at der er nogen produktiv infektion. Hos nogle personer forekommer anfald af ulceration samtidig med asymptomatisk viral udskillelse og forhøjede viraltiter.
I nogle tilfælde kan tilbagevendende mundsår være en manifestation af en allergisk reaktion. Mulige allergener omfatter visse fødevarer (f.eks. chokolade, kaffe, jordbær, æg, nødder, tomater, ost, citrusfrugter, benzoater, cinnamaldehyd og meget sure fødevarer), tandpastaer og mundskyllevæske. Når det er kostallergener, der er ansvarlige, udvikles der normalt sår i munden inden for ca. 12-24 timer efter eksponeringen.
Natriumlaurylsulfat (SLS), et vaskepulver, der findes i nogle mærker af tandpasta og andre mundplejeprodukter, kan give sår i munden hos nogle personer. Det er blevet vist, at aphthous stomatitis er mere almindelig hos personer, der bruger tandpasta, der indeholder SLS, og at der sker en vis reduktion af ulceration, når der anvendes en SLS-fri tandpasta. Nogle har hævdet, at da SLS er næsten allestedsnærværende i mundhygiejneprodukter, er det usandsynligt, at der er en reel disposition for aphthous stomatitis forårsaget af SLS.
Systemisk sygdomRediger
Behçets sygdom Celiakis sygdom Cyklisk neutropeni Ernæringsmangel IgA-mangel Immunkompromitterede tilstande, e.f.eks. HIV/AIDS Inflammatorisk tarmsygdom MAGIC syndrom PFAPA syndrom Reaktiv arthritis Sweet’s syndrom Ulcus vulvae acutum
Aphthous-lignende ulceration kan forekomme i forbindelse med flere systemiske sygdomme (se tabel). Disse ulcera er klinisk og histopatologisk identiske med læsionerne ved aphthøs stomatitis, men denne type oral ulceration anses af nogle kilder ikke for at være ægte aphthøs stomatitis. Nogle af disse tilstande kan forårsage ulceration på andre slimhindeoverflader ud over munden, f.eks. på konjunktiva eller genitale slimhinder. Løsningen af den systemiske tilstand fører ofte til nedsat hyppighed og sværhedsgrad af ulceration i munden.
Behçet’s sygdom er en triade af sår i munden, genitale sår og anterior uveitis. Hovedtrækket ved Behçets sygdom er aphthous-lignende ulceration, men denne er normalt mere alvorlig end den, der ses ved aphthous stomatitis uden systemisk årsag, og ligner typisk major eller herpetiforme ulceration eller begge dele. Aphthous-lignende ulceration er det første tegn på sygdommen i 25-75 % af tilfældene. Behçet’s er mere almindelig hos personer, hvis etniske oprindelse er fra regioner langs Silkevejen (mellem Middelhavet og Fjernøsten). Den har en tendens til at være sjælden i andre lande som f.eks. USA og Storbritannien. MAGIC-syndromet er en mulig variant af Behçet’s sygdom og er forbundet med aphthous-lignende ulceration. Navnet står for “mund- og kønssår med betændt brusk” (relapsing polychondritis).
PFAPA-syndromet er en sjælden tilstand, der har tendens til at forekomme hos børn. Navnet står for “periodisk feber, aphthae, pharyngitis (ondt i halsen) og cervikal adenitis” (betændelse i lymfeknuderne i halsen). Feberne forekommer periodisk ca. hver 3-5 uge. Tilstanden synes at blive bedre ved tonsillektomi eller immunosuppression, hvilket tyder på en immunologisk årsag.
I cyklisk neutropeni er der en reduktion i niveauet af cirkulerende neutrofiler i blodet, der forekommer ca. hver 21. dag. Opportunistiske infektioner forekommer almindeligvis, og aphthous-lignende ulceration er værst i denne periode.
Hæmatinmangel (vitamin B12, folinsyre og jern), der forekommer enkeltvis eller i kombination, og med eller uden underliggende gastrointestinal sygdom, kan være dobbelt så hyppig hos personer med RAS. Jern- og vitamintilskud forbedrer dog kun sjældent ulcerationerne. Forholdet til B12-vitaminmangel har været genstand for mange undersøgelser. Selv om disse undersøgelser fandt, at 0-42 % af personer med recidiverende ulcus lider af B12-vitaminmangel, er en sammenhæng med mangel sjældent. Selv i fravær af mangel kan tilskud af B12-vitamin være nyttigt på grund af uklare mekanismer. Hæmatinmangel kan forårsage anæmi, som også er forbundet med aphthous-lignende ulceration.
Gastrointestinale lidelser er undertiden forbundet med aphthous-lignende stomatitis, f.eks. hyppigst cøliaki, men også inflammatorisk tarmsygdom som Crohns sygdom eller colitis ulcerosa. Forbindelsen mellem gastrointestinale lidelser og aphthøs stomatitis er sandsynligvis relateret til ernæringsmangel forårsaget af malabsorption. Mindre end 5 % af personer med RAS har cøliaki, som normalt viser sig med alvorlig underernæring, anæmi, mavesmerter, diarré og glossitis (betændelse på tungen). Nogle gange kan aphthous-lignende sårdannelser være det eneste tegn på cøliaki. På trods af denne sammenhæng forbedrer en glutenfri diæt normalt ikke den orale ulceration.
Andre eksempler på systemiske tilstande, der er forbundet med aphthous-lignende ulceration, omfatter reaktiv arthritis og recidiverende erythema multiforme.