Advarsler
Anvendelse af diclofenac/misoprostol sammen med sideløbende systemiske NSAID’er, herunder COX-2-hæmmere, bør undgås, undtagen for patienter, der kræver lav dosis acetylsalicylsyre – forsigtighed tilrådes hos sådanne patienter med nøje overvågning. Samtidig brug af et systemisk NSAID og et andet systemisk NSAID kan øge hyppigheden af gastrointestinale ulcera og blødninger.
Hos kvinder i fødedygtig alder (se også afsnit 4.3)
Arthrotec 75 må ikke anvendes, medmindre de anvender effektiv prævention og er blevet informeret om risikoen ved at tage produktet, hvis de er gravide (se afsnit 4.6).
På etiketten vil der stå: ‘Ikke til brug hos kvinder i fødedygtig alder, medmindre de bruger effektiv prævention’.
Forholdsregler
Uønskede virkninger kan minimeres ved at anvende den laveste effektive dosis i den korteste periode, der er nødvendig for at kontrollere symptomerne (se afsnit 4.2 og GI- og kardiovaskulære risici nedenfor).
Nyre-, hjerte- og leverfunktionsnedsættelse
Hos patienter med nedsat nyre-, hjerte- eller leverfunktion og hos ældre er forsigtighed påkrævet, da brugen af NSAID’er kan medføre forringelse af nyrefunktionen. Under følgende forhold bør Arthrotec 75 kun anvendes i undtagelsestilfælde og med nøje klinisk overvågning: avanceret leversygdom, alvorlig dehydrering.
I et stort forsøg, hvor patienter modtog diclofenac i gennemsnitligt 18 måneder, blev der observeret ALT/AST-forhøjelser hos 3,1 % af patienterne. ALT/AST-forhøjelser forekommer normalt inden for 1-6 måneder. I kliniske forsøg er hepatitis blevet observeret hos patienter, der fik diclofenac, og i erfaring efter markedsføring er der rapporteret andre leverreaktioner, herunder gulsot og leversvigt. Under behandling med diclofenac/misoprostol skal leverfunktionen overvåges med jævne mellemrum. Hvis diclofenac/misoprostol anvendes i tilfælde af nedsat leverfunktion, er det nødvendigt med nøje overvågning. Hvis unormale leverprøver fortsætter eller forværres, hvis der udvikles kliniske tegn og symptomer, der er forenelige med leversygdom, eller hvis der opstår systemiske manifestationer, skal behandlingen med diclofenac afbrydes.
Diclofenacmetabolitterne elimineres primært af nyrerne (se afsnit 5.2). Det er ikke blevet undersøgt, i hvilket omfang metabolitterne kan akkumuleres hos patienter med nyresvigt. Som med andre NSAID’er, hvis metabolitter udskilles via nyrerne, bør patienter med betydeligt nedsat nyrefunktion overvåges mere nøje.
I sjældne tilfælde kan NSAID’er, herunder diclofenac/misoprostol, forårsage interstitiel nefritis, glomerulitis, papillær nekrose og nefrotisk syndrom. NSAID’er hæmmer syntesen af renalt prostaglandin, som spiller en støttende rolle i opretholdelsen af renal perfusion hos patienter, hvis renale blodgennemstrømning og blodvolumen er nedsat. Hos disse patienter kan indgivelse af et NSAID fremskynde en åbenlys renal dekompensation, som typisk efterfølges af en genopretning til den tilstand, der var før behandlingen, når NSAID-behandlingen afbrydes. Patienter med størst risiko for en sådan reaktion er patienter med kongestiv hjertesvigt, levercirrose, nefrotisk syndrom med åbenlys nyresygdom og ældre mennesker. Sådanne patienter bør overvåges nøje, mens de modtager NSAID-behandling.
Der kræves passende overvågning og rådgivning til patienter med hypertension og/eller let til moderat kongestiv hjertesvigt i fortiden, da væskeretention og ødemer er blevet rapporteret i forbindelse med NSAID-behandling.
Som med alle NSAID’er kan diclofenac/misoprostol føre til begyndende ny hypertension eller forværring af allerede eksisterende hypertension, hvilket begge dele kan bidrage til den øgede forekomst af kardiovaskulære hændelser. NSAID’er, herunder diclofenac/misoprostol, bør anvendes med forsigtighed hos patienter med hypertension. Blodtrykket bør overvåges nøje ved indledning af behandling med diclofenac/misoprostol og i hele behandlingsforløbet.
Patienter med væsentlige risikofaktorer for kardiovaskulære hændelser (f.eks. hypertension, hyperlipidæmi, diabetes mellitus, rygning) bør kun behandles med diclofenac efter nøje overvejelse. Da de kardiovaskulære risici ved diclofenac kan stige med dosis og eksponeringsvarighed, bør der anvendes den kortest mulige varighed og den laveste effektive daglige dosis. Patientens behov for symptomlindring og respons på behandlingen bør revurderes med jævne mellemrum.
Kliniske forsøg og epidemiologiske data tyder på, at brug af diclofenac, især i høj dosis (150 mg dagligt) og ved langtidsbehandling, kan være forbundet med en lille øget risiko for alvorlige arterielle trombotiske hændelser (f.eks. myokardieinfarkt eller slagtilfælde).
Læger og patienter skal forblive opmærksomme på udviklingen af sådanne hændelser, selv i fravær af tidligere kardiovaskulære symptomer. Patienterne skal informeres om tegn og/eller symptomer på alvorlig kardiovaskulær toksicitet og de skridt, der skal tages, hvis de opstår (se afsnit 4.3).
Blodsystemet/gastrointestinal
NSAID’er, herunder diclofenac/misoprostol, kan forårsage alvorlige gastrointestinale (GI) bivirkninger, herunder inflammation, blødning, ulceration og perforation af mave, tyndtarm eller tyktarm, som kan være fatale. Når GI-blødning eller ulceration forekommer hos patienter, der modtager diclofenac/misoprostol, skal behandlingen afbrydes. Disse hændelser kan forekomme på et hvilket som helst tidspunkt under behandlingen, med eller uden advarselssymptomer eller hos patienter med en tidligere historie af alvorlige GI-hændelser.
Patienter, der har størst risiko for at udvikle disse typer GI-komplikationer med NSAID’er, er dem, der behandles i højere doser, ældre, patienter med kardiovaskulær sygdom, patienter, der samtidig bruger acetylsalicylsyre, kortikosteroider, selektive serotonin-genoptagelseshæmmere, patienter, der indtager alkohol, eller patienter med en tidligere historie af eller aktiv gastrointestinal sygdom, såsom ulceration, GI-blødning eller inflammatoriske tilstande.
Diclofenac/misoprostol skal derfor anvendes med forsigtighed hos disse patienter og behandlingen skal påbegyndes med den laveste tilgængelige dosis (se afsnit 4.3).
NSAID’er, herunder diclofenac, kan være forbundet med en øget risiko for gastrointestinal anastomoselækage. Tæt medicinsk overvågning og forsigtighed anbefales ved brug af diclofenac efter gastrointestinal kirurgi.
Patienter med en historie af GI-toksicitet, især når de er ældre, bør rapportere alle usædvanlige abdominale symptomer (især GI-blødning), især i de indledende faser af behandlingen. Forsigtighed bør tilrådes hos patienter, der modtager samtidig medicin, som kan øge risikoen for ulceration eller blødning, såsom orale kortikosteroider, , selektive serotonin-genoptagelseshæmmere eller trombocythæmmende midler, såsom aspirin (se afsnit 4.5). Samtidig brug af NSAID’er, herunder Arthrotec 75, med orale antikoagulantia øger risikoen for GI- og ikke-GI-blødning og bør gives med forsigtighed. Orale antikoagulantia omfatter warfarin/coumarin-type og nye orale antikoagulantia (f.eks. apixaban, dabigatran, rivaroxaban). Antikoagulation/INR skal overvåges hos patienter, der tager et antikoagulant middel af warfarin/coumarin-typen (se afsnit 4.5).
Arthrotec 75 kan i lighed med andre NSAID’er nedsætte trombocytaggregationen og forlænge blødningstiden. Ekstra overvågning anbefales ved hæmatopoietiske lidelser eller ved tilstande med defekt koagulation eller hos patienter med en historie af cerebrovaskulær blødning.
Forsigtighed er påkrævet hos patienter, der lider af colitis ulcerosa eller Crohns sygdom, da disse tilstande kan forværres (se afsnit 4.8).
Forsigtighed bør udvises hos ældre patienter og hos patienter, der behandles med kortikosteroider, andre NSAID’er eller antikoagulantia (se afsnit 4.5).
Hudreaktioner
Alvorlige hudreaktioner, hvoraf nogle er dødelige, herunder lægemiddelreaktion med eosinofili og systemiske symptomer (DRESS-syndrom), eksfoliativ dermatitis, Stevens-Johnsons syndrom og toksisk epidermal nekrolyse, er meget sjældent blevet rapporteret i forbindelse med brug af NSAID’er, herunder diclofenac/misoprostol (se afsnit 4.8). Patienter synes at være i størst risiko for disse hændelser tidligt i behandlingsforløbet, idet indtræden af hændelsen i de fleste tilfælde sker inden for den første måned af behandlingen. Diclofenac/misoprostol skal seponeres ved første forekomst af hududslæt, slimhindelæsioner eller ethvert andet tegn på overfølsomhed.
Hypersensitivitet
NSAID’er kan fremskynde bronkospasme hos patienter, der lider af eller har en fortid med bronchial astma eller allergisk sygdom.
Som med andre NSAID’er kan allergiske reaktioner, herunder anafylaktiske/anafylaktoide reaktioner, også forekomme i sjældne tilfælde med diclofenac uden tidligere eksponering for lægemidlet. Overfølsomhedsreaktioner kan også udvikle sig til Kounis syndrom, en alvorlig allergisk reaktion, der kan resultere i myokardieinfarkt. Præsentative symptomer på sådanne reaktioner kan omfatte brystsmerter, der opstår i forbindelse med en allergisk reaktion på diclofenac.
Langtidsbehandling
Alle patienter, der modtager langtidsbehandling med NSAID’er, bør overvåges som en sikkerhedsforanstaltning (f.eks. nyre- og leverfunktion og blodtællinger). Under langvarig, højdosisbehandling med smertestillende/antiinflammatoriske lægemidler kan der opstå hovedpine, som ikke må behandles med højere doser af lægemidlet.
– Arthrotec kan maskere feber og dermed en underliggende infektion.
– Patienter med sjældne arvelige problemer med galaktoseintolerance, total laktasemangel eller glukose-galaktosemalabsorption bør ikke tage dette lægemiddel.
Natriumindhold
Arthrotec indeholder mindre end 1 mmol natrium (23 mg) pr. tablet. Patienter på natriumfattig diæt kan informeres om, at dette lægemiddel i det væsentlige er “natriumfrit”.