Klinisk diagnose
De mest almindelige kliniske manifestationer af ARVC består af ventrikulære arytmier med venstre bundle branch block (LBBB) morfologi, EKG-depolarisations-/repolarisationsændringer, som for det meste er lokaliseret til højre prækordiale afledninger, og global og/eller regional dysfunktion og strukturelle ændringer af højre ventrikel.1-6Patienter med en klinisk diagnose af ARVC baseret på typiske fund, som f.eks. højrekordiale EKG-forandringer, højrekventrikulære arytmier og strukturelle og funktionelle højrekventrikulære abnormiteter, repræsenterer imidlertid kun en yderlighed af sygdomsspektret. En række tilfælde bliver ikke anerkendt, fordi de er asymptomatiske indtil den første præsentation med hjertestop eller er vanskelige at diagnosticere ved hjælp af konventionelle ikke-invasive metoder. I den forbindelse viste en prospektiv undersøgelse af pludselig død blandt unge i Veneto-regionen i Italien, at næsten 20 % af dødsfaldene blandt unge og idrætsudøvere skyldtes skjult ARVC. I den anden ende af spektret findes patienter, hos hvem diagnosen ARVC ikke blev erkendt ved symptomernes opståen, og som senere i livet viser sig med kongestiv hjertesvigt med eller uden ventrikulære arytmier og ofte fejldiagnosticeres som dilateret kardiomyopati4 .
Standardiserede diagnostiske kriterier er blevet foreslået af studiegruppen om ARVC i arbejdsgruppen om myokardiel og perikardiel sygdom under European Society of Cardiology og af det videnskabelige råd om kardiomyopatier under International Society and Federation of Cardiology.6 Denne arbejdsgruppe blev nedsat, fordi man var klar over, at diagnosen ARVC kan være vanskelig på grund af flere problemer med specificiteten af EKG-afvigelserne, de forskellige potentielle ætiologier af ventrikulære arytmier med LBBB-morfologi, med vurderingen af højre ventrikels struktur og funktion og med fortolkningen af endomyokardiale biopsifund. I henhold til taskforcens retningslinjer er diagnosen ARVC baseret på tilstedeværelsen af større og mindre vigtige kriterier, der omfatter genetiske, elektrokardiografiske, arytmiske, morfofunktionelle og histopatologiske faktorer (tabel 1). På grundlag af denne klassifikation vil diagnosen ARVC være opfyldt, hvis der er to hovedkriterier eller et hovedkriterium plus to mindre eller fire mindre kriterier fra forskellige grupper til stede. Selv om disse retningslinjer udgør en nyttig klinisk tilgang til ARVC-diagnostik, kræver en optimal vurdering af de diagnostiske kriterier en prospektiv evaluering fra en stor patientpopulation.
- Se inline
- Se popup
Kriterier for diagnosticering af arytmogen højre ventrikelkardiomyopati (ARVC)6
Genetik
En familiær baggrund er blevet påvist i næsten 50 % af ARVC-tilfældene med et autosomalt dominerende arvelighedsmønster.57 De involverede gener og de molekylære defekter, der forårsager sygdommen, er stadig ukendte. Der er dog hidtil blevet identificeret syv ARVC-loci, hvoraf to ligger i umiddelbar nærhed af kromosom 14 (14q23-q24 og 14q12-q22)8 , og de øvrige på kromosom 1 (1q42-q43), kromosom 2 (2q32.1-q32.2), kromosom 3 (3p23) og kromosom 10 (p12-p14). En autosomal recessiv variant af ARVC, der er forbundet med palmoplantar keratose og uldhåret hår (såkaldt “Naxos-sygdom”), er blevet kortlagt på kromosom 17. Gener, der koder for actinin og keratin, er blevet betragtet som potentielle kandidater for henholdsvis den dominerende og den recessive variant af ARVC. Det er bemærkelsesværdigt, at ca. 50 % af de ARVC-familier, der gennemgik klinisk og genetisk screening, i Padova-undersøgelsen ikke viste nogen sammenhæng med nogen af de kendte kromosomale loci. Man kan derfor formode, at der er tale om yderligere genetisk heterogenitet. Selv om en præklinisk diagnose af ARVC ved DNA-karakterisering er berettiget, findes der på nuværende tidspunkt ikke en genetisk test til screening.
Depolarisations-/repolarisationsafvigelser
ECG-afvigelser påvises hos op til 90 % af ARVC-patienterne.5 Den mest almindelige afvigelse består af T-bølgeinversion i de prækordiale afledninger, der udforsker højre ventrikel (V1-V3) (fig. 2). Inversion af T-bølger er ofte forbundet med en let ST-segmentforhøjelse (< 0,1 mV). Disse repolariseringsændringer er ikke specifikke og betragtes kun som mindre vigtige diagnostiske kriterier, da de kan være en normal variant hos kvinder og hos børn under 12 år eller kan være sekundære til en højre bundledningsblok, enten isoleret eller i forbindelse med en medfødt hjertesygdom, der er ansvarlig for en højre ventrikeloverbelastning.
Tolv aflednings-EKG, der blev taget ved prædiagnostisk screening hos en 19-årig fodboldspiller, som senere døde af ARVC under en konkurrencematch. Bemærk de typiske abnormiteter bestående af inverterede T-bølger fra V1 til V4 og isolerede for tidlige ventrikelslag med en LBBB-morfologi.
Det brede spektrum af EKG-afvigelser, der afspejler en forsinket højre ventrikulær aktivering, omfatter komplet eller ufuldstændig højre bundle branch block, forlængelse af højre prækordial QRS-duration og postexcitation epsilonbølger – dvs. potentialer med lille amplitude, der opstår efter QRS-komplekset i begyndelsen af ST-segmentet. Korrelation mellem overflade-EKG og epikardiel kortlægning har vist, at disse EKG-forandringer afspejler en intraventrikulær myokardiel (“parietalblok”) defekt snarere end en specialiseret ledningssystem (“septalblok”) ledningsdefekt.9 Både højre precordial QRS-forlængelse og epsilonbølger anses for at være vigtige diagnostiske kriterier. Lokaliseret forlængelse af QRS-komplekset i V1-V3 til mere end 110 ms er en relativt sensitiv og specifik diagnostisk markør; den er for det meste ansvarlig for QT-spredningen på tværs af de 12 afledninger, som er blevet rapporteret at være relateret til risikoen for pludselig død. Epsilonbølger er ualmindelige på standard 12-lednings-EKG’er, men kan påvises hos over 30 % af ARVC-patienterne i form af sene potentialer ved hjælp af højopløselige EKG’er og teknikker til signalmiddling. Senpotentialer er fragmenterede potentialer med lav amplitude i den terminale del af QRS-komplekset. De afspejler områder med langsom intraventrikulær ledning, som kan prædisponere for re-entrant ventrikulær arytmi. Det underliggende substrat består af øer af overlevende myokardium, der er gennemsat med fedt- og fibervæv, hvilket er årsag til fragmenteringen af den elektriske aktivering af det ventrikulære myokardium. Ved ARVC er senpotentialer ikke specifikke for re-entrant ventrikulær arytmi og er bedre korreleret med udvidelsen af højre ventrikels involvering og med sygdommens udvikling over tid. For nylig er der blevet rapporteret om en sammenhæng mellem sene potentialer, mængden af fibrøst væv af erstatningstypen og graden af dysfunktion i højre ventrikel. Mindre almindelige EKG-afvigelser omfatter P-bølger, der overstiger 2,5 mV i amplitude, QRS-kompleks med lav spænding i perifere afledninger og T-bølgeinversion i de inferiore afledninger.
Ventrikulære arytmier
Og selv om der er nogle asymptomatiske ARVC-patienter, der genkendes tilfældigt eller i forbindelse med en familiescreening, er den mest almindelige kliniske præsentation af sygdommen som symptomatiske ventrikulære arytmier af højre ventrikulær oprindelse, der karakteristisk opstår under træning. De relaterede symptomer består af palpitationer, presynkope og synkope. Ventrikulære arytmier varierer fra isolerede for tidlige ventrikelslag (fig. 2) til vedvarende ventrikulær takykardi (VT) med en LBBB-morfologi eller ventrikelflimmer (VF), der fører til pludseligt hjertestop. QRS-morfologien og den gennemsnitlige QRS-akse under VT afspejler dens oprindelsessted: en LBBB med inferior akse tyder på højre ventrikels udstrømningskanal, mens en LBBB med superior akse tyder på højre ventrikels indervæg. Det er ikke ualmindeligt, at patienter med fremskreden ARVC viser flere morfologier af VT, hvilket tyder på flere højre ventrikulære arytmogene foci. VT’er med LBBB-mønster er ikke specifikke for ARVC.
I tilstedeværelsen af højrekventrikulære takykardier bør følgende strukturelle hjertesygdomme, der er karakteriseret ved højrekventrikulær involvering, udelukkes, før diagnosen ARVC overvejes: medfødte hjertesygdomme, såsom repareret tetralogi af Fallot, Ebstein-anomali, atrieseptumdefekt og delvis anomal venøs tilbageløb; erhvervet sygdom, såsom trikuspidalklapsygdom, pulmonal hypertension og højrekventrikulær infarkt; og bundle branch re-entry som komplikation til en dilateret kardiomyopati. Når underliggende strukturel højrekventrikulær sygdom er udelukket, bør differentialdiagnosen omfatte en Mahaim-præekspiteret atrioventrikulær re-entrytakykardi eller en idiopatisk højrekventrikulær udstrømningsvejstakykardi. Det er ofte vanskeligt at skelne ARVC fra sidstnævnte tilstand, som normalt er godartet og ikke-familiær. Det er stadig omdiskuteret, om højre ventrikulær udstrømningskanaltakykardi udgør en mindre form for ARVC, hvilket antydes af de strukturelle abnormiteter i højre ventrikel, der ofte påvises ved magnetisk resonansbilleddannelse (MRI).
Den reelle forekomst af VF, der fører til pludseligt hjertestop hos patienter med ARVC, er fortsat ukendt, fordi mange tilfælde først opdages post mortem. VF er relativt sjældent hos patienter med kendt ARVC, der undergår medicinsk behandling af symptomatisk ventrikulær takykardi, selv om nogle tilfælde af hurtig, hæmodynamisk ustabil eller langvarig VT kan degenerere til VF. På den anden side er pludselig VF den mest sandsynlige mekanisme for øjeblikkelig pludselig død hos tidligere asymptomatiske unge mennesker og atleter med skjult ARVC10 . Hvorvidt VF i denne undergruppe af patienter er relateret til en akut fase af sygdomsprogressionen, enten på grund af myocytnekrose-apoptose eller inflammation, er endnu ikke fastslået.
Billeddannelse af morfofunktionelle abnormiteter i højre ventrikel
Demonstration af morfofunktionelle abnormiteter i højre ventrikel ved ekkokardiografi, angiografi og MRT er et vigtigt kriterium for diagnosticering af ARVC.5 Funktionelle og strukturelle abnormiteter består af global højre ventrikeldilatation med eller uden reduktion af ejektionsfraktionen og venstre ventrikelinvolvering; segmental højre ventrikeldilatation med eller uden dyskinesi (aneurismer og bulgings); og vægbevægelsesanomalier såsom ipo-akinesi eller dyskinesi.
Alle billeddannelsesteknikker er forbundet med betydelige begrænsninger i den diagnostiske nøjagtighed til påvisning af højre ventrikels forandringer. Højre ventrikulær angiografi betragtes normalt som den gyldne standard til diagnosticering af ARVC. Angiografiske beviser for akinetiske eller dyskinetiske bulgings lokaliseret i infundibulære, apikale og subtricuspidale regioner har en høj diagnostisk specificitet (over 90 %).11 Store områder med dilatationsakinesi med et uregelmæssigt og “mamilleret” aspekt, der oftest involverer den nederste højre ventrikelvæg, er også signifikant forbundet med diagnosen ARVC. Der er imidlertid rapporteret om betydelig interobservatørvariabilitet med hensyn til den visuelle vurdering af højrekventrikulære vægbevægelsesabnormaliteter ved kontrastangiografi.
Sammenlignet med højrekventrikulær angiografi er ekkokardiografi en ikke-invasiv og udbredt teknik og udgør den billeddannende metode i første linje ved evaluering af patienter med mistanke om ARVC eller ved screening af familiemedlemmer. Ekkokardiografi gør det også muligt at foretage serielle undersøgelser med henblik på at vurdere sygdomsudviklingen under opfølgningen af de berørte patienter. Desuden er ekkokardiografi en pålidelig teknik til differentialdiagnostik af ARVC ved let at udelukke andre sygdomme i højre ventrikel såsom Ebstein-anomali, atrial septumdefekt osv. Ud over en visuel vurdering af vægbevægelse og strukturelle abnormiteter er en kvantitativ ekkokardiografisk evaluering af højre ventrikel, herunder målinger af de endediastoliske hulrumsdimensioner (indgang, udgang og gennemsnitlig ventrikulær krop), vægtykkelse, volumen og funktion, obligatorisk for at øge den diagnostiske nøjagtighed. Ved tilstedeværelse af de typiske ekkokardiografiske træk kan kontrastangiografi eller MRT undgås, mens grænseværdier eller tilsyneladende normale fund hos patienter med mistanke om sygdom kræver yderligere undersøgelse.
MRI er en attraktiv billeddannelsesmetode, fordi den er ikke-invasiv og har den unikke evne til at karakterisere væv, specifikt ved at skelne fedt fra muskel.12 Nyere undersøgelser har vist flere begrænsninger og en høj grad af interobservatørvariabilitet i MRT-vurderingen af udtynding af den frie væg og fedtaflejring, som er de mest karakteristiske strukturelle forandringer (fig. 3). Den frie væg i højre ventrikel er kun 4-5 mm tyk, og bevægelsesartefakterne resulterer ofte i utilstrækkelig kvalitet/spektral opløsning til at kvantificere højre ventrikelvægs tykkelse nøjagtigt. Den normale tilstedeværelse af epikardialt og perikardialt fedt gør det også vanskeligt at identificere ægte intramyokardialt fedt. Nogle områder – f.eks. den subtricuspidale region – er ikke let at skelne fra den atrioventrikulære sulcus, som er rig på fedt. Der er for nylig blevet lagt vægt på funktionelle metoder som f.eks. vurdering af højre ventrikels volumen med cine-MRI. Denne metode gør det også muligt at foretage en nøjagtig vurdering af afvigelser i højre ventrikels vægbevægelse og fokale områder med dilatation med eller uden dyskinesi. Selv om MRI er en lovende teknik til afgrænsning af højre ventrikels anatomi og funktion samt til karakterisering af sammensætningen af højre ventrikelvæg, skal dens diagnostiske sensitivitet og specificitet stadig defineres, da kvaliteten af de detekterede billeder på nuværende tidspunkt i høj grad er underlagt individuel fortolkning.
MRI-fund hos en 22-årig kvinde med svimmelhed og vedvarende ventrikulær takykardi med et LBBB-mønster. Kort aksevisning, der viser en dilateret højre ventrikel med et lysere signal fra en tynd forreste frie væg. Reproduceret fra Menghetti L, Basso C, Nava A, et al. Spin-echo nuclear magnetic resonance for tissue characterisation in arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy. Heart 1996;76:467-70, med tilladelse fra udgiveren.
Radionuklidangiografi er også en præcis ikke-invasiv billeddannelsesteknik til påvisning af global højre ventrikeldysfunktion og regionale vægbevægelsesafvigelser; dens diagnostiske overensstemmelse med højre ventrikulær angiografi er næsten 90 %.
Diagnosen af ARVC i de tidlige stadier eller i dens skjulte varianter er fortsat en klinisk udfordring med alle billeddannelsesmetoder. Selv om disse teknikker synes at være præcise til påvisning af strukturelle og funktionelle abnormiteter i højre ventrikel i åbenlyse former for ARVC, er de mindre følsomme til påvisning af subtile læsioner.
Endomyokardialbiopsi
En endelig diagnose af ARVC afhænger af histologisk påvisning af fuld tykkelse af erstatning af det højre ventrikulære myokardie med fedt- eller fibrøst væv ved post mortem-undersøgelse. Transvenøs endomyokardialbiopsi har potentiale til en “in vivo”-demonstration af den typiske fibrøse erstatning af den højre ventrikulære muskel og kan øge nøjagtigheden af den kliniske diagnose af ARVC, selv om den har flere diagnostiske begrænsninger. Sensitiviteten af endomyokardialbiopsi er lav på grund af ARVC-læsionernes segmentale karakter, og fordi prøverne af sikkerhedshensyn normalt tages fra septum, et område, der sjældent er involveret i sygdommen. På den anden side er det vanskeligt at skelne ARVC fra andre årsager til fedtinfiltration af det højre ventrikulære myokardie. Hos raske personer, især hos ældre, er der en normal mængde subepikardialt fedtvæv, som afspejler den fysiologiske proces med progressiv involution af højre ventrikel. Patologiske tilstande, som er blevet forbundet med fedtinfiltration, omfatter kronisk alkoholforbrug og arvelige myopatier som Duschenne/Backer-muskeldystrofi. På den anden side kan fibrose iagttages i mange kardiomyopatiske og ikke kardiomyopatiske tilstande. Histomorfometriske kriterier er blevet udviklet for at øge specificiteten af den histopatologiske diagnose af ARVC ved endomyokardialbiopsi. En procentdel af fedt > 3 % og af fibrøst væv > 40 % med mængder af myocytter < 45 % blev betragtet som en klar diagnostisk grænse mellem ARVC og normale hjerter eller dilateret kardiomyopati.13 Selv om biopsi ikke kan anbefales rutinemæssigt, repræsenterer den en histologisk validering af kliniske fund og kan forbedre den diagnostiske nøjagtighed ved at udelukke andre kardiomyopati- eller myokarditistilstande, både idiopatiske og specifikke.